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磷霉素(Fosfomycin,FOM)是一种天然的广谱抗生素,对革兰氏阳性菌和阴性菌均具有抗菌活性。磷霉素作用于细菌细胞壁合成的早期阶段,可以破坏或改变细菌外层结构,且可使其他药物进入菌体,使之在菌体内富集。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S.aureus)是一种普遍存在、致病力强的病原菌,其广泛存在于自然界中。金黄色葡萄球菌能够定殖或感染宿主几乎所有的组织并引起严重的疾病如肺炎、伪膜性肠炎、心包炎、败血症、脓毒症等。其可以分泌多种外毒素,以不同的方式破坏宿主免疫系统,并破坏细胞的表面蛋白。其中的α-溶血素(α-hemolysin,α-hla)是金黄色葡萄球菌感染的疾病如肺炎中的必需毒力因子,因此应选择具有良好抗菌活性并可消除α-溶血素的抗生素来治疗金黄色葡萄球菌感染。因磷霉素具有抗金黄色葡萄球菌的杀菌活性,所以对磷霉素抑制金黄色葡萄球菌的相关机制进行研究,为通过结构改造开发新型抗菌药物奠定基础。本研究的目的是考察磷霉素抑制金黄色葡萄球菌α-溶血素的活性,从而抑制巨噬细胞相关炎性因子的激活,并对其可能的作用机制进行研究。采用抗菌药物敏感试验、溶血试验、蛋白免疫印迹、病理组织学等试验技术展开研究,确定磷霉素的最低抑制浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC),并检测磷霉素对金黄色葡萄球菌α-溶血素产生的影响、细胞水平的相关通路蛋白及其炎性蛋白的表达情况。结果表明,磷霉素抑制金黄色葡萄球菌感染THP-1细胞MAPKs通路中ERK,JNK和P38磷酸化的情况;下调金黄色葡萄球菌α-溶血素处理的THP-1细胞中NLRP3炎症小体相关蛋白ASC、caspase-1、IL-18和IL-1β的表达;通过ERK和P38的特异性抑制剂阻断NLRP3炎症小体激活,表明ERK和P38调节α-溶血素激活的NLRP3炎症小体;在金黄色葡萄球菌感染的小鼠肺炎模型实验中,金黄色葡萄球菌DU1090引起的炎症较8325-4菌株弱,磷霉素显著降低p-ERK、p-P38、ASC、caspase-1、IL-18和IL-1β的表达水平。本研究表明磷霉素能有效抑制金黄色葡萄球菌α-溶血素的溶血活性,并对金黄色葡萄球菌感染的巨噬细胞具有良好的保护作用,磷霉素抗金黄色葡萄球菌α-溶血素感染小鼠肺炎的机制为通过抑制α-溶血素的表达,并且阻断随后由α-溶血素激活的ERK/P38介导的NLRP3炎性小体。