基于DNA甲基化的人类年龄预测方法研究

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衰老是生命体正常且必然的生物过程,受到多种因素的影响,而退行性疾病正是在衰老过程中人体器官或组织出现功能减退和结构变化的疾病。由于全球老龄化趋势加剧,退行性疾病已成为重要的公共卫生问题。因此,当前生物学重点研究方向是降低退行性疾病的发病率,并探究相应的应对措施。为了更好的探究衰老以及退行性疾病的生物学机制,研究人员需要一个准确的年龄预测方法。随着年龄的增长,DNA分子上的甲基化水平会随之变化,DNA甲基化成为预测生物年龄最有效的生物标记物之一。过去的十年里,大量基于DNA甲基化的人类年龄预测方法被开发出来,被称为表观遗传时钟。这些表观遗传时钟能够通过DNA甲基化数据准确的预测生物年龄,逐渐成为研究衰老和退行性疾病的有力工具。但与此同时,由于缺乏对现有表观遗传时钟的优缺点和适用范围进行客观评价的工具,表观遗传时钟没有得到充分的利用,从而阻碍了表观遗传时钟的突破性进展。本文将对当前表观遗传时钟预测方法进行全面深入的评测和研究,并根据现有表观遗传时钟的局限性提出基于深度学习的表观遗传时钟。具体工作如下:(1)表观遗传时钟全面评测通过查阅该领域公开发表论文,从中筛选了15种可用的表观遗传时钟,并在大量不同的数据集上,通过3个评价指标系统性地评估了15种表观遗传时钟的准确性、稳定性、稳健性和可用性。最后,基于评测结果建立WEB服务,对评测结果进行多角度的可视化展示,同时提供上传DNA甲基化数据进行在线年龄预测的服务,为科研人员和临床医生提供一个综合的表观遗传时钟使用和分析平台,促进该领域的进一步发展,为研究衰老和退行性疾病提供最大的便利。(2)基于多层感知机的新型表观遗传时钟预测方法研究DNA甲基化一般发生在Cp G位点上,现有的表观遗传时钟绝大多数都是采用线性回归模型对与年龄具有高度相关的Cp G位点甲基化的水平值进行训练,没有考虑不同Cp G位点之间的相关性和其他因素的影响,具有一定的局限性。本文选取21368个Cp G位点作为特征,使用多层感知机建立深度学习表观遗传时钟。在来自8项研究的2310个样本的独立验证集中,将其与当前领域的标杆Horvath时钟进行了比较。结果表明,本模型预测结果优于Horvath时钟。证明多层感知机能够更好的提取与年龄相关的特征,在年龄预测方面具有更高的准确度,更具生物学意义和可解释性。同时,本模型为该领域提供了一种新的基于深度学习的方案。
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