本论文由两个部分组成,分别为新型血管生成抑制剂他喹莫德的合成研究,以及法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸的合成研究。第一部分为他喹莫德的合成研究。他喹莫德是由法国生物制药公司益普生(Ipsen)和瑞典生物技术公司活跃生物(Active Biotech)共同开发的具口服活性的抗前列腺癌新药。目前已经完成了Ⅲ期临床实验。本文通过对现有的合成路线进行比较和分析,确定了以2,6-二氟苯腈(1)作为起始原料,经亲核取代、水解、缩合成环、酰胺化反应等五步反应最终制得他喹莫德,总收率50.8%。本文对2-甲氧基-6-甲氨基苄腈(2)的纯化方法进行研究,最后确定以与浓盐酸成盐的方法进行纯化,得到较高的纯度(99%)。本文对水解步骤中碱和水的投料量进行优化,使产率提高到71.7%(文献为60%)。此外,在关键中间体4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(5)的合成中筛选了反应中所需的丙二酸酯和碱,发现以丙二酸二乙酯和乙醇钠参与反应得到的收率最高,且通过减压蒸馏除去生成的乙醇能有效减少副反应的发生。最后合成中间体5的总收率为53.8%(以1计),高于文献收率48%。通过本文的工艺合成出来的他喹莫德杂质较少,通过检测分析只有一个脱羧杂质以及残留的原料酯(5)和原料N-甲基-4-三氟甲基苯胺(7),本文定向合成了这个脱羧杂质,经MS和1H-NMR结构确证,为终产品的质量控制奠定了基础。经本工艺所制备的他喹莫德,其结构经MS、1H-NMR、13C-NMR确证,其纯度经HPLC测定达99.9%,单杂小于0.1%。第二部分为奥贝胆酸的合成研究。奥贝胆酸是由Intercept制药公司开发的口服性FXR激动剂,用于治疗对熊去氧胆酸(UDCA)反应不充分或不耐受的原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者。目前Ⅲ期临床已经结束,已获得美国快速审核资格,以及美国和欧洲的孤儿药资格认证。奥贝胆酸可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法。本文以价廉易得的鹅去氧胆酸为起始原料,经氧化、酯化、烯醇硅醚化、羟醛缩合、氢化还原、羰基还原制备奥贝胆酸,六步总收率为27%。在氧化步骤中使用溴代丁二酰亚胺作为氧化剂,代替文献中的次氯酸钠,简化了实验操作,同时提高反应收率。酯化步骤文献使用Cs2CO3作为催化剂,柱层析纯化产物,通过实验发现使用价廉、易于保存的K2C03代替Cs2CO3,反应的收率更高。另外,通过减少苄溴的投料当量至3左右,可以采用重结晶的方法纯化产物,避免柱层析纯化。经本工艺制备的奥贝胆酸,其结构经MS、1H-NMR、 13C-NMR和DEPT确证,其纯度经HPLC测定达99.87%,单杂均小于0.1%。此外,本文制备了奥贝胆酸的2个异构体,其结构经MS、 1H-NMR和13C-NMR确证,用于奥贝胆酸的异构体的控制。