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临床研究显示高三尖杉酯碱(homoharringtonine, HHT)对部分AML和CML患者有效。为了了解HHT对部分AML和CML患者有效的机制,我们考察了HHT对不同AML(急性原粒白血病细胞HL-60,急性早幼粒白血病细胞NB4,急性单核白血病细胞U937)和CML (K562, KU812和KCL22)细胞系,以及临床AML和CML血液样本的生长抑制作用和凋亡诱导作用。比较了不同细胞株对HHT生长抑制作用和凋亡诱导作用的敏感性。HHT对AML细胞和CML细胞都能产生强的生长抑制作用,对AML细胞具有强细胞毒作用,并引起白血病细胞发生凋亡。诱导细胞凋亡作用可能是HHT对白血病患者有效的机制之一。利用AML HL-60细胞,我们研究了内源性和外源性细胞凋亡通路的凋亡相关信号。伴随着细胞的凋亡,线粒体膜电位MMP下降。HHT处理后,外源性细胞凋亡通路调节蛋白DR5, Fas和c-FLIP的蛋白水平发生下调。FADD表达缺失的Jurkat细胞对HHT的敏感性与母体细胞相比没有发生改变。在caspase-8表达缺失的Jurkat细胞中,只有1/3的HHT凋亡诱导活性被抑制,说明caspase-8的活化在HHT诱导的细胞凋亡中不起主要作用。HHT不能引起HL-60细胞内ROS蓄积,抗氧化剂N-acetyl-cysteine(NAC)和catalase均不能逆转HHT的凋亡诱导作用。过氧化氢耐受的HP100-1细胞对HHT凋亡诱导作用同HL-60细胞一样敏感。显示ROS在HHT诱导的细胞凋亡过程中不起作用。通过比较内源性细胞凋亡通路的凋亡相关蛋白Bax, Bak, Bcl-2, Bcl-XL和Mcl-1的蛋白水平,我们发现HHT不能改变Bax, Bak和Bcl-2的表达水平,但是能够降低Mcl-1。HHT能够降低HL-60细胞XIAP和survivin的蛋白水平,显示下调Mcl-1, XIAP, survivin可能为HHT诱导细胞凋亡的作用机制。U937, K562, KU812和KCL22细胞表达Bcl-XL,并与HL-60细胞相比对HHT凋亡诱导作用相对不敏感。应用siRNA沉默Mcl-1或Bcl-XL,增强了HHT对U937细胞的凋亡诱导作用。应用siRNA沉默XIAP或survivin不改变HHT对U937细胞的凋亡诱导作用。CML细胞对HHT诱导的细胞毒作用不敏感。我们比较了HHT对AML细胞和CML细胞的凋亡诱导作用,以及Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1在CML细胞中对HHT凋亡诱导的调控作用。HHT对K562, KU812和KCL22细胞的凋亡诱导作用与Bcl-XL蛋白水平呈负相关,并与Bcl-2和Mcl-1无关。KCL22细胞表达Bcl-2,但其对HHT诱导的细胞凋亡较不表达Bcl-2的K562细胞和KU812细胞更为敏感。HHT在不诱导K562细胞凋亡的浓度下,完全抑制Mcl-1的表达。Bcl-XL蛋白的组成型表达与HHT诱导CML细胞凋亡作用密切相关。应用siRNA沉默K562细胞Bcl-XL,增强了K562细胞对HHT凋亡诱导作用的敏感性,但应用siRNA沉默K562细胞Mcl-1,却不能够改变K562细胞对HHT凋亡诱导作用的敏感性。通过应用构建的过表达Bcl-XL的KCL22细胞株KB8,发现KB8细胞对HHT的凋亡诱导作用高度耐受。AML细胞与CML细胞相比表达较低水平的Bcl-XL。Bcl-XL可能是白血病细胞抵抗HHT凋亡诱导作用的关键蛋白。HHT能够降低K562细胞BCR-ABL蛋白的表达并且抑制甲磺酸伊马替尼的凋亡诱导作用。