背景:慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease,CKD）患者肾功能的进行性丧失不仅与肾小球硬化的发生有关,而且与间质纤维化的发生有关。纤维化的本质为“疤痕性”修复,尽管已经报道了很多肾脏间质纤维化发生的分子机制,但在将这些机制研究转化为临床应用时仍然缺乏成功的靶点,因此仍需对该疾病的分子机理进行研究以便有效靶向干预。LRG1（leucine-richalpha-2-glycoprotein 1）是一种分泌型、亮氨酸富集的糖蛋白,它与肿瘤的发生和进展密切相关。已有研究证实LRG1能促进视网膜内皮细胞的血管新生而加重糖尿病患者的视网膜病理性改变,前期工作发现表达于肾小球血管内皮细胞中的LRG1可通过转化生长因子（Transforming Growth Factor-β,TGF-β）信号途径促进血管新生而加重糖尿病肾病的进展。意外观察到它不仅仅表达于内皮细胞,在肾小管上皮细胞中可能也有较为丰富的表达,但是否与肾脏纤维化有关并参与了CKD的发生发展并未见有研究报道。目的:明确LRG1对肾脏间质纤维化的调控作用,并阐述其可能的分子机制。方法:挖掘分析公共数据库、收集临床CKD患者血清样本进行ELISA检测LRG1浓度,初步建立LRG1与CKD之间的关联;采取基因敲除和可诱导的、肾小管特异性过表达Lrg1小鼠,建立小鼠肾脏纤维化模型:单侧输尿管结扎（Unilateral Ureteral Obstruction,UUO）及马兜铃酸诱导的肾病（Aristolochic Acid Nephropathy,AAN）模型,检测其纤维化程度,明确LRG1对肾脏间质纤维化的可能调控作用及信号机制;设置肾小管上皮细胞（HK-2）和肾脏间质成纤维细胞（HKF）的体外共培养体系,利用慢病毒将肾小管上皮细胞过表达LRG1,再给予5ng/m L的TGF-β1刺激,观察HKF的Smad3活化情况,检测Fn1、Acta2等指标的表达,明确两种细胞之间通过Lrg1存在crosstalk;利用在线工具（http://amp.pharm.mssm.edu/Enrichr）预测分析LRG1的启动子区的可能转录因子,随后进行Ch IP-PCR验证,以阐明纤维化过程中调控LRG1的表达升高的机制。结果:公共数据分析结果显示LRG1 m RNA在CKD患者（糖尿病肾病,狼疮性肾炎等）肾脏间质中表达上调,并且与肾功能负相关;CKD患者血清LRG1水平高于健康人群,且与肾功能负相关。单细胞数据及原位杂交结果分析显示,LRG1表达定位于肾小管上皮细胞,炎症因子TNF-α能诱导其表达升高;肾小管上皮细胞特异性过表达Lrg1能加重UUO小鼠模型的纤维化程度,而敲除Lrg1可以改善肾脏纤维化;Ch IP-PCR技术证实炎症环境中NF-κB能启动肾小管上皮细胞LRG1的转录表达,共培养体系研究结果表明肾小管上皮细胞过表达的LRG1能通过自分泌/旁分泌形式促进自身或者成纤维细胞的TGF-β/Smad3信号通路的活化。结论:肾脏损伤后,局部炎症微环境诱发上调肾小管上皮细胞中LRG1表达,随后促进了TGF-β1/Smad3信号途径而介导细胞间的Crosstalk（上皮细胞-成纤维细胞）,从而促进肾脏间质纤维化的发生,加重CKD的进展。因此有希望将LRG1作为抗肾脏纤维化治疗的潜在靶标而研发药物。