本文主要做了2个方面的研究,第一部分主要是新型抗抑郁症药物的临床前研究,第二部分是抑郁症的海马突触可塑性机理的研究。　　 抑郁症是常见精神疾病,影响到全球20％的人口,是致残率、致死率最严重的十大疾病之一。临床抗抑郁症药物几乎都是增强中枢单胺类功能。但是,针对单胺类的药物只对50%左右的抑郁症患者有效,且具有2-4周的疗效延迟、毒副作用较大。越来越多的实验证据治疗抑郁症的靶点指向非单胺类神经系统。研发非单胺类抗抑郁症药物已成为必然的发展趋势。我们从传统中药中分离出小分子单体化合物CXZ-123(CXZ-1中的C、X、Z分别代表“陈(Chen)纪军”、“徐(Xu)林”和”周(Zhou)俊”名字的首字母缩写:1代表送来的第一种植物(名称暂时保密))。并利用4种抑郁症动物模型,模拟3种不同发病因素,既行为绝望(强迫游泳和悬尾)、慢性不可预知温和应激和利血平耗竭单胺类,并以临床上常用的抗抑郁药氟西汀、丙咪嗪和文拉法辛作为阳性对照,对CXZ-123的抗抑郁症药效进行了系统的研究。另外,还利用高架十字迷宫和足部电击诱导的僵立行为对CXZ-123的抗焦虑效应进行了研究。发现,CXZ-123在以上多种抑郁症动物模型中具有显著的抗抑郁症效果,表现出显著的剂量—效应关系,且达到相同的疗效与氟西汀相比需要更低的剂量;明显的时间—效应关系,且起效时间比更短,单次给药后0.5小时起效,疗效达到24h以上;并且对老年大鼠CMS抑郁症模型具有显著的疗效;明显的改善大鼠的焦虑样行为。我们还发现,海马、前额叶和杏仁核等脑区参与介导了CXZ-123的抗抑郁效应。由于CXZ-123是纯植物提取物,毒性更小。由于CXZ-123对抗利血平耗竭单胺类没有明显剂量效应关系,推测,CXZ-123不是直接作用于单胺类系统。因此,CXZ-123可能成为一种非单胺类的新型抗抑郁症药物,具有潜在的临床药效特点,例如起效快、疗效好、对抗焦虑、毒副作用小等。　　 在第二部分,我们主要研究了海马长时程抑制对抑郁样行为的调控。利用强迫游泳模型,我们发现只有强迫游泳15min的大鼠才会表现出抑郁样行为,与此平行的是,低频刺激也只能在强迫游泳15min的大鼠海马诱导出LTD。临床抗抑郁症药物氟西汀可以阻断该抑郁样行为,同时阻断了强迫游泳易化的海马LTD现象。接着我们又利用NMDA受体拮抗剂AP5或含有NR2B亚单位的NMDA受体拮抗剂Ro25-6981选择性地阻断海马LTD的诱导,大鼠的抑郁样行为也同时被阻断,两者都具有明显的剂量效应关系。我们又利用突触后AMPA受体内吞的特异性抑制剂Tat-GluR23Y多肽,该多肽能选择性阻断海马LTD的表达而不影响LTD的上游信号通路。我们发现,Tat-GluR23Y多肽可以阻断剂量依赖性地阻断海马LTD,同时也阻断了大鼠的抑郁样行为,且具有明显的剂量效应关系。我们利用NMDA受体的激动剂和mGluR受体的激动剂DHPG在海马诱导出内源性LTD,发现,内源性海马LTD可以易化抑郁样行为的产生。同时,内源性海马LTD损伤了空间记忆的提取。以上结果表明,海马LTD是抑郁样行为的充分必要条件。同时,海马LTD又可以损伤空间学习记忆。提示我们,海马LTD的存在可能更易于提取绝望等负性记忆,而损伤正常空间的提取。相反,阻断海马LTD,绝望记忆的提取受阻,而正常的空间记忆又被提取出来。说明海马LTD对于不同记忆源之间提取的竞争起重要作用。