甲磺酸雷沙吉兰(RM,Rasagiline mesylate)为B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂,在中枢神经系统中可抑制MAO-B对多巴胺的水解,使中枢多巴胺含量升高,故在临床可用于帕金森综合征的治疗。目前,RM上市剂型有片剂、胶囊剂等,但因其肝脏首过效应显著,生物利用率低,且进入脑组织药量少,影响其临床疗效。人鼻腔黏膜总表面积大,鼻粘膜动脉、静脉和毛细血管及毛细淋巴管交织成网状,上皮细胞下层血管十分丰富,使药物迅速吸收进入体循环,且可避免肝脏首过效应,同时,鼻腔给药还具有向脑内靶向递药的特性,因而鼻腔给药是一些中枢系统疾病治疗药物的理想给药途径之一。综上所述,本文拟研制甲磺酸雷沙吉兰的鼻用凝胶剂,以期达到吸收起效快、生物利用度高、具有一定脑靶向性、使用方便的目的。本文将从药物制剂学、药物动力学与生物利用度及鼻黏膜纤毛毒性等方面对RM鼻用凝胶剂进行了较为深入的研究。第一章为RM鼻用凝胶剂的处方前研究,建立了精密度高、准确度好、专属性强的甲磺酸雷沙吉兰HPLC测定方法,并进行了药物溶液的化学稳定性、油水分配系数等与药物制剂学有密切关联的研究。在考察了pH值对药物溶液化学稳定性实验中,结果表明,在pH<5.0时,RM几乎不降解;当pH≥5.0时,随pH升高,RM的降解百分率逐渐增加。在RM油水分配系数的测定实验中,RM在正辛醇-水系统中的P值为0.31;在正辛醇-缓冲液系统中,在pH<6.0时,RM的P值远小于1,当pH>6.0时,随着pH值增加,药物的P值显著增加。第二章中结合RM的理化性质与人鼻腔生理环境特点,对RM鼻用凝胶剂的处方组成及制备工艺进行了系统的研究。确定了以丙二醇作为保湿剂,尼泊金乙酯为防腐剂,采用正交试验优化处方组成,最终确定了RM鼻用凝胶剂最佳处方为:0.5%(w/w)的主药,0.4%的卡波姆940,20%的丙二醇,0.05%的尼泊金乙酯,制剂pH值为6.5。并依照该处方及制备工艺,制备了3批药物凝胶剂样品;建立了RM鼻用凝胶剂中RM及尼泊金乙酯的含量分析方法并进行了该制剂的质量研究。第三章对RM鼻用凝胶剂的化学稳定性进行初步考察。依照《中国药典》2015年版“凝胶剂”项下的相关要求,考察了高温及光照条件下药物凝胶剂的化学稳定性。通过检查制剂的外观、pH值、药物及防腐剂的含量、相关物质以及凝胶剂释药等试验,结果表明,高温及光照条件对制剂的影响较小,故该制剂可在常规条件下保存。第四章对RM鼻用凝胶剂在大鼠体内的药物动力学以及生物利用度进行了研究。首先建立了HPLC法测定RM在大鼠血浆中药物浓度的方法,以灌胃给药作为对照,测定RM鼻用凝胶剂在大鼠体内药动学参数及相对生物利用度(Fr),结果鼻腔给药和灌胃给药的药物动力学参数如下:Tmax为(3.29±0.76)min和(9.29±3.45)min,Cmax为(18.70±10.11)μg·mL-1和(9.35±4.71)μg·mL-1,AUC0-∞为(7.44±1.02)μg·h·mL-1和(10.33±2.23)μg·h·mL-1,Fr为974.34%。结果表明,与灌胃给药相比较,RM鼻用凝胶剂达峰时间(Tmax)显著减小,生物利用度显著提高。第五章对RM鼻用凝胶剂的纤毛毒性进行了考察,采用蟾蜍上颚黏膜模型离体法与在体法评价其纤毛毒性。分别考察了全处方RM凝胶剂、仅含有药物的凝胶以及仅含尼泊金乙酯的凝胶的纤毛毒性。结果表明,全处方RM凝胶、仅含有药物的凝胶以及仅含有尼泊金乙酯的凝胶均具有一定的纤毛毒性,但该毒性是可逆的。