口腔cGVHD患者外周血Smads及miRNA155表达水平和相关性研究

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目的:口腔慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host-disease,cGVHD)是异基因造血干细胞移植后(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)最常见的并发症,但其发病机制尚未明了。本实验通过研究口腔cGVHD患者Smads蛋白、miRNA155表达水平差异及相关性,并对miRN155进行生物信息学分析,探索miRNA155是否调控Smads蛋白的表达,以及两者的表达与口腔cGVHD的关系。方法:将因重型β地中海贫血或白血病行allo-HSCT后100天以上且原有疾病未复发、遵嘱规律使用抗排斥药物的病人50例纳入研究,收集所有病人的病史资料。其中口腔cGVHD18例,根据患者情况记录口腔表征评分表和视觉类比量表(visual analogous scale,VAS)。从上述50例患者中选取移植后300天以上未出现口腔及其他器官系统cGVHD病变的18例患者纳入无口腔cGVHD组。选取与口腔cGVHD患者年龄、性别匹配的18例健康志愿者作为对照组。采集所有纳入的研究对象外周静脉血及唾液。使用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测各组血浆和唾液中Smad2、Smad3、Smad4、Smad7蛋白含量,使用定量实时荧光定量PCR(quanntitative real time RT-PCR,qRT-PCR)检测各组外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)中Smad2、Smad3、Smad4、Smad7 mRNA以及血浆中miRNA155相对表达水平,分析并通过生物信息学对miRNA155进行靶基因预测、GO富集和KEGG信号通路分析。结果:1、口腔cGVHD患者的临床情况分析:allo-HSCT后口腔cGVHD的患病率为36%,患者口内均出现白色网状条纹样病损,集中在双颊和舌部。其中有14例患者出现溃疡和糜烂,9例患者出现口干,5例患者出现红斑样病损,5例患者出现唇皲裂,3例患者出现张口受限,2例患者出现舌乳头萎缩,1例患者出现唇疱疹。口腔cGVHD组患者口腔表征评分为4.11±2.11,VAS评分为3.44±2.53,两者呈正相关。2、Smads蛋白在口腔cGVHD组,无口腔cGVHD组和健康对照组血浆中表达:Smad2在口腔cGVHD组中表达高于其他两组(p<0.05),Smad3在口腔cGVHD组中表达明显低于其他两组(p<0.05),而Smad4和Smad7在口腔cGVHD组中表达高于健康对照组(p<0.05)。其余各组比较差异均无统计学意义。3、Smads mRNA在口腔cGVHD组,无口腔cGVHD组和健康对照组PBMC中的相对表达水平:Smad2 mRNA及Smad4 mRNA在口腔cGVHD组表达较高于其他两组(p<0.05),Smad3 mRNA在口腔cGVHD组表达低于其他两组(p<0.05)。而Smad7 mRNA在口腔cGVHD组表达稍高于另外两组,但差异均无统计学意义。4、miRNA155在血浆中的表达以及生物信息学分析:miRNA155在口腔cGVHD组中表达水平最低,无口腔cGVHD组次之,在健康对照组中表达最高。运用生物信息学方法预测了miRNA155的靶基因,共2524个;其中TargetScan、miRDB、TargetMiner 3个生物信息学网站中有交集的靶基因共100个。KEGG信号通路分析发现有12个信号通路与miRNA155有关。将其与Smad2表达水平进行相关性分析,两者呈负相关关系。结论:1、口腔cGVHD患者血浆中Smad2、4、7蛋白高表达,Smad3低表达;PBMC中Smad2 mRNA、Smad4 mRNA高表达,Smad3 mRNA低表达。miRNA155在口腔cGVHD患者外周血中表达较低。2、miRNA155的表达与Smad2蛋白的表达呈负相关,在口腔cGVHD的发生过程中miRNA155可能通过调控靶基因影响TGF-β/Smad信号通路发挥一定作用。
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