骨质疏松症(Osteoporosis)是一种发病率高,危害较大的老年性复杂疾病,它所具有的特征是低骨量与低骨质并且易于导致骨质疏松性骨折。除骨密度而外,骨几何学参数也是一个重要的诊断骨折的危险因子,它在决定骨强度方面起着重要作用。大量研究显示股骨颈骨几何学参数(FNGPs)与骨质疏松性骨折有很大程度上的相关,股骨颈骨几何学参数包括有骨直径(Sub-Periosteal Diameter, W)、截面系数(Section Modulus,Z)、截面面积(Cross-Section Area, CSA)、皮质内直径(Endocortical Diameter, ED)、皮质厚度(Cortical Thickness, CT)和曲率(Buckling Ratio, BR)。肌肉减少症(Sarcopenia)是一种骨骼肌数量和力量减少,引发肌力下降、骨折、胰岛素抵抗等一系列临床症状的疾病。肌肉减少症常用的衡量标准是瘦体重,许多研究显示四肢瘦体重(ALM)相对于全身瘦体重而言,是一种更好的能预测运动能力与相关疾病的方法。四肢瘦体重是由胳膊与腿部的瘦体重所组成,这里我们采用四肢瘦体重作为瘦体重的研究表型。骨质疏松症与肌肉减少症都具有很高的遗传率。有相关研究指出,这两种疾病往往容易随着年龄的增长而同时发生。因此股骨颈骨几何学参数与四肢瘦体重是一对生物学相关的性状,并对骨强度与骨折风险都起决定性作用,先前的研究指出FNGPs与ALM可能存在很高的遗传相关并可能存在某些共同的遗传因素。但对二者起作用的具体的基因/SNPs基本上还是未知数。全基因组双变量关联研究(GWAS)是一种很有效的鉴定同时影响两种相关表型的基因/SNPs的方法。相对于单变量关联研究而言,全基因组双变量关联研究通过合并关联信息显著地提高了统计功效,并且能够鉴定单变量关联研究所不能发现的微效基因/SNPs。为鉴定同时影响FNGPs与ALM的多效基因/SNPs,我们在初始人群为1728个白人女性和802个中国人女性中展开了全基因组双变量关联研究。本研究鉴定出了rs4978766, rs12351693, rs2274926, rs4978378及rs4978765这5个SNPs都位于CTNNAL1(钙粘蛋白相关蛋白)基因上,FNGPs-ALM双变量GWAS初始p值介于2.15×10-6到9.91×10-6之间。随后,这5个SNPs在中国女性人群中得以验证,验证p值都小于0.05,介于0.013到0.047之间。用荟萃分析方法合并p值,发现合并的p值更小,范围介于1.45×10-6到5.20×10-6之间。然而,这些SNPs在白人男性中未有出现关联,上述SNP双变量相应的原始p值介于0.053到0.253之间。我们还鉴定出了,rs2015621, rs4959869, rs4959861, rs9378813, rs13194192及rs9378381这6个SNPs都位于基因C6orfl45(6号染色体开放读码框145)上,其中SNP rs2015621与FNGPs中三种表型和ALM都存在关联(其中ALM-CSA相关p值为1.63×10-8, Bonferroni多重检验校正p为0.015; ALM-CT初始相关p值为4.73×10-8, Bonferroni多重检验校正p为0.043；ALM-Z初始相关p值为3.49×10-7,不能通过多重检验校正,但在中国女性人群的验证p值为0.031,荟萃分析合并p值为2.12×10-7)。但这个SNP在白人男性中未发现FNGPs与ALM双变量相关性,ALM-CSA相应的原始p值为0.800；ALM-CT相应的原始p值为0.993；ALM-Z相应的原始p值为0.474。总之,我们的研究表明CTNNAL1与C6orfl45基因是控制FNGPs与ALM的潜在性别特异性多效基因,先前的研究指出CTNNAL1基因在骨几何学及ALM中起双重作用,因此我们的研究得到了相关文献的支持,具有可靠性。C6orfl45基因在骨代谢及肌肉中的作用还未知,有关其在FNGPs与ALM方面的相关性还依赖于后续研究。