硼替佐米(bortezomib,1),商品名:万珂(Velcade),主要用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤(MM)。亮氨硼酸-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐是合成硼替佐米的重要的中间体。MLN9708是新一代蛋白酶体抑制剂,目前正处于临床试验阶段,也是用于治疗MM的新药。本文研究内容包括两个部分:(1)蛋白酶体抑制剂MLN9708的合成:本文结合文献报道以2,5-二氯苯甲酸为原料,通过N原子酰化反应、碱性水解、N原子酰化反应、酸解、酯化五步反应制备MLN9708。对有关合成单元反应机理和影响因素(如反应温度、加料方式、缩合剂等)进行了分析讨论,并对路线工艺进行了优化。产物经核磁确定,纯度经HPLC分析达到99.7%。与文献报道相比产率从8.57%提升至12.55%。(2)亮氨硼酸-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐的合成:本文以亮氨硼酸频那醇酯盐酸盐为初始原料合成。并确定了合成路线:在温度25℃、无水DCM作溶剂下用BOC酸酐将胺基保护起来,再与蒎烷二醇酯在氯仿为溶剂条件下室温进行酯交换反应,最后用TFA脱保护,反应总收率为56.6%。产物和部分中间产物经1H NMR检测,并与标准1H NMR谱图进行对比证明了其结构正确性。