关于梭曼所致惊厥特别是惊厥后期的发生机制，目前尚未完全阐明：而梭曼中毒所致惊厥的救治，同样一直是困扰世界防化医学界的一道难题。因此，寻找新型抗梭曼致惊特别是在惊厥后续阶段仍有效的抗惊药物，探讨药物抗惊的作用机制，以此来进一步认识惊厥的发生机制，是本研究的目的所在。 由于胆碱能系统的功能紊乱被认为是梭曼所致惊厥发生的始动因素，因此抗胆碱药用于对抗梭曼所致惊厥的历史由来已久。国外过去普遍采用单纯作用于毒蕈碱（M）受体的抗胆碱药，而我所刘传馈教授等人发现，同时作用于M受体及烟碱（N）受体的抗胆碱药，在惊厥早期使用，其抗惊效果明显优于单纯作用于M受体的抗胆碱药。那么，上述同时作用于M、N受体的抗胆碱药，在惊厥后期使用是否有效?如有效，其作用机制何在?为了回答这些问题，本实验首先在梭曼所致大鼠惊厥模型上，观察了8021等同时作用于M、N受体的抗胆碱药在梭曼所致惊厥发作后不同时段（前期及后期）给药时抗梭曼致惊疗效，并与特异性的M受体拮抗剂如阿托品等进行了比较。在此基础上从药理学、神经生化及电生理学等角度出发，对药物的抗梭曼致惊作用机制进行了进一步的研究。主要实验结果如下： 1不同类型的抗胆碱药在梭曼所致惊厥后不同阶段的抗惊疗效 在梭曼所致大鼠惊厥模型上，观察了8021等不同类型（作用于M受体或同时作用于M、N受体）抗胆碱药在惊厥发作后不同时间给药的抗惊作用。结果表明，在惊厥发作后5min给药，所有的抗胆碱药包括特异性的M受体拮抗剂阿托品(20mg·kg^-1ip)及同时作用于M、N博士学位论文中文摘要受体的抗胆碱药东蓖著碱（Zmg·kg一’ip）、5015（4mg·kg一‘ip）、苯那辛（6mg’kg一’iP）及8021（4mg.kg一’iP）均可以控制惊厥的发生。但与其它给药组相比，阿托品完全控制惊厥所需剂量较大（20 mg.kg一’iP）;惊厥发作后20min给药，除阿托品剂量增至60mg’kg一’iP仍不能控制惊厥外，其余各种抗胆碱药均可控制惊厥，但东蓑若碱控制惊厥所需剂量明显增大（由2mg.kg’’增至smg·kg-’）;至惊厥后4omin，东食若碱及8018剂量分别增至60mg.kg一‘及40mg.kg’‘仍无抗惊作用，此时动物因给药剂量过大出现抗胆碱药中毒表现;与东食若碱及8018不同的是，8021及苯那辛剂量稍增加（分别为smg·kg一’及10 mg·kg一‘），即可控制惊厥的发生。 就控制惊厥所需时间而言，在惊厥发作后smin给药，阿托品控制惊厥所需时间较长，与东蓑若碱、8018、苯那辛及8021比较存在显著差异（尸<0.01）;至惊厥发作后ZOmin，东蓑若碱及8018控制惊厥所需时间较长，与苯那辛及8021相比存在显著差异（P<0.01）。此外，东蓑若碱及8018控制’惊厥所需时间与’惊厥后给药时间的不同存在明显相关性。与惊厥发作后smin给药时相比，东蓑若碱及8018在惊厥后20min给药，其控制惊厥所需时间明显延长（P<0.01）。但与东蓑若碱及8018不同的是，8021及苯那辛在惊厥后5、20、40min给药，药物控制惊厥所需时间无显著改变。 上述实验结果提示8021及苯那辛的抗惊作用可能不同于M受体拮抗剂阿托品，同样也不同于同时作用于M、N受体的抗胆碱药8018及东蓑若碱，因此提示8021及苯那辛在惊厥后期发挥抗惊作用可能与其对胆碱能受体之外的作用有关。为了进一步证实上述实验结果，我们又观察了同样属于M、N受体拮抗剂，且抗胆碱作用效价高于8021及苯那辛的两种化合物一1111及1113在惊厥后期口凉厥后4Omin)给药时的抗惊作用。结果表明，1111（4，16，32 mg·kg一，ip）及1213（4，16，40mg’kg一’iP）在梭曼所致惊厥后期给药，无任何抗惊作用。因此，上述实验结果进一步证实8021及苯那辛在梭曼所致惊厥后期发挥良好抗惊作用的原因可能不是其具有的较强抗胆碱能（M、N）作用的结果，而在于其对非胆碱能系统的作用。为此，我们又建立了与非胆碱能系统功能紊乱密切相关的最大电休克发作模型及戊四氮致惊模型，观察了8021等抗胆碱药在上述两种惊厥模型上的抗惊疗效。2 8021等抗胆碱药在最大电休克发作模型及戊四氮致惊模型上的抗惊作用博士学位论文中文摘要 非胆碱能系统的功能紊乱是最大电休克发作及戊四氮所致惊厥的发生机制。在最大电休克发作模型上，8021（10，20，40mg.kg一’iP）及苯那辛（10，Zomg·kg一，ip）均具有明显的抗惊作用;阿托品（5，10，50mg·kg一’ip）、东蓑若碱（5，10，20，60 mg·kg一lip）、8015（5，一。，20，40，60mg·kg一’ip）、1 2 11（5，20，30，6omg·kg一’ ip）及2 2 23（5，20，20，6omg·kg一’ip）基本无抗惊作用。在戊四氮致惊模型上，得到了与最大电休克发作模型上类似的结果，即502一（2，4，10，20，4omg·kg一’ip）及苯那辛（5，10，20mg’kg一’iP）的抗惊作用随着剂量的增高逐渐增强;而阿托品（1，5，10，20，40，6omg·kg一‘ip）、东蓑著碱（1，5，10，20，40，60mg·kg一‘ip）、1 1 11（l，5，xo，20，40，6omg·kg一’ip）、1 1 13（5，20，20，somg·kg一lip）及5018（5，10，20，4omg’kg-‘iP）基本无效。上述?