第一部分马来酸左旋氨氯地平原料药的质量控制研究。 氨氯地平是新一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，在临床上主要用于治疗高血压和稳定型心绞痛，其特点是疗效显著，起效平缓，药效时间长，副作用小。 目前，在临床上应用的氨氯地平主要是外消旋体，据J．E．Arrowsmith等人的研究报道，氨氯地平具有药理活性的主要化学物质是其两个对映体中的左旋体一左旋氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是右旋体的1000倍，是外消旋体的2倍。据此，石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司通过手性拆分技术研制开发了马来酸左旋氨氯地平。本文对马来酸左旋氨氯地平的理化性质等进行了全面研究，为制订质量标准奠定了基础。 目的：对马来酸左旋氨氯地平原料药的理化常数、性质、纯度检查、含量测定等方面进行研究，制订马来酸左旋氨氯地平原料药的质量标准。 方法： 1.物理常数：①溶解度：按照中国药典2005年版二部凡例规定的方法对马来酸左旋氨氯地平在常见溶剂中的溶解度进行了考察。②熔点：按照中国药典2005年版二部附录Ⅵ C熔点测定法第一法测定。③比旋度：取马来酸左旋氨氯地平，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含10mg的溶液，照中国药典2005年版二部附录ⅥE测定。④吸收系数(E<'1％><,1cm>)：把配成一定浓度的对照品溶液，照分光光度法在波长237nm和360nm处测定吸光度，计算吸收系数。 2.鉴别：①化学法：取马来酸左旋氨氯地平约25mg，加甲醇1ml溶解后，滴加20％氢氧化钠试液3～5滴，观察溶液的颜色。②紫外光谱法：取马来酸左旋氨氯地平适量，加乙醇制成每1ml中含15μg的溶液，在200～400nm波长范围内进行光谱扫描。③红外光谱法：取马来酸左旋氨氯地平供试品适量，用KBr压片法压片，测定红外吸收图谱并与对照品的红外图谱相比较。 3.检查：①一般杂质检查：参照中国药典2005年版二部附录，对马来酸左旋氨氯地平的干燥失重、炽灼残渣、重金属等进行检查。②光学纯度检查：采用高效液相色谱手性拆分方法进行光学纯度检查。③有关物质检查：采用反相高效液相色谱法检查有关物质，并进行了方法学考察。④有机溶媒残留检查：采用气相色谱法测定甲醇、丙酮、二氯甲烷的残留，使用HP-1色谱柱(60m×0．53mm×5μm)，检测器为FID，进样量为1.0μl。 4.含量测定：研究非水滴定容量法和高效液相色谱法分别测定马来酸左旋氨氯地平的含量，并对其方法学进行考察。 结果： 1.物理常数：①溶解度：马来酸左旋氨氯地平在冰醋酸中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。②熔点：马来酸左旋氨氯地平熔点为172℃～176℃，熔融时同时分解。③比旋度：马来酸左旋氨氯地平的比旋度为-23°至-27°。④吸收系数(E<'1％><,1cm>)：马来酸左旋氨氯地平在237nm和360nm波长处的吸收系数分别为366.3和115.4。 2.鉴别：①化学法：滴加20％氢氧化钠试液后，溶液显黄绿色。②紫外光谱法：马来酸左旋氨氯地平在237nm和360nm波长处有两个吸收峰，并且在237nm与360nm波长的处吸光度比值为3.1～3.3。③红外光谱法：马来酸左旋氨氯地平供试品的红外光谱图与对照品的图谱一致。 3.检查：①一般杂质检查：干燥失重：在105℃干燥至恒重，减失重量小于0.5％；炽灼残渣：在500～600℃炽灼，残渣小于0.1％；重金属：取炽灼残渣项下残留的残渣依法测定，重金属含量小于10ppm；②光学纯度检查：确定色谱条件为：用Ultron ES-OVM色谱柱(4.6mm×150mm,5μm)；流动相为0.02mol/L，磷酸氢二钠(用磷酸调节pH至7.0)-乙腈(80：20)；流速为1.0ml/min；检测波长为360nm。右旋体最小检出量为2ng，限量为1.0％。③有关物质检查：确定色谱条件为：用Kromasil C<,18>色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相为0.03mol/L，磷酸二氢钾一甲醇(30：70)；流速为1.0ml/min；检测波长为237nm。杂质最低检测限为0.1ng，按供试品浓度0.2mg/ml计算，最低检出限量为0.05％。由于HPLC法灵敏度高，并可对杂质进行定性定量分析，所以确定本品有关物质检查方法为高效液相色谱法，杂质限量为1.0％。④有机溶剂残留检查：甲醇、丙酮、二氯甲烷的残留量均符合药典规定的限度。 4含量测定：非水滴定法以冰醋酸为溶剂，结晶紫为指示剂，以0.1mol/L高氯酸溶液为滴定液。重复性良好，RSD值为0.07％。两种方法的含量测定结果基本一致，样品含量均大于99.0％。由于非水滴定法操作简单，不需要对照品，而且准确度高，所以确定非水滴定法为含量测定方法。 结论：本文通过对马来酸左旋氨氯地平原料药的理化常数、性质、纯度检查、含量测定等方面的研究，制订了马来酸左旋氨氯地平原料药的质量标准，可有效地控制马来酸左旋氨氯地平的质量。 第二部分马来酸左旋氨氯地平分散片的质量控制研究。 为了方便老人、儿童和吞咽困难的患者用药，我公司研制开发了马来酸左旋氨氯地平分散片，该剂型即易于包装、运输和贮存，又具有一定的稳定性，而且服用方便，同时具备了片剂和液体制剂的优点，克服了两者的不足，具有良好的发展前景。为保证其安全、有效、质量可控，本文对马来酸左旋氨氯地平分散片进行了全面研究，为其质量控制提供了简便、有效的检测方法。 目的：对马来酸左旋氨氯地平分散片的鉴别、检查、含量测定等方面进行研究，为制订马来酸左旋氨氯地平分散片的质量标准奠定基础。 方法： 1.鉴别：①化学法：取本品细粉适量，加甲醇10ml，超声处理10min，滤过，取续滤液1ml，滴加20％氢氧化钠试液3～5滴，观察溶液的颜色。②紫外光谱法：取本品细粉适量，加乙醇制成每1ml中含15μg的溶液，超声处理10min，滤过，取续滤液在200～400nm波长范围内进行光谱扫描。③高效液相色谱法：取本品细粉适量，加甲醇制成每1ml中含0.05mg的溶液，超声处理10min，滤过，取续滤液，用KromasilC<,18>色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；以0.03mol/L磷酸二氢钾一甲醇(30：70)为流动相，在237nm波长下检测，记录色谱图，并与对照品图谱比较。 2.检查：①分散均匀性：取本品两片，置于100ml水中振摇，观察其在3min中内的崩解情况。②溶出度：照中国药典2005年版规定的溶出度测定法第三法，以0.01mol/L盐酸溶液100ml为溶出介质，转速为75转/min，依法操作，经15min时，取溶液10ml，滤过，取续滤液照高效液相色谱法测定。.③含量均匀度：本品制剂规格为2.5mg，需做含量均匀度检查。④有关物质：采用高效液相色谱法对马来酸左旋氨氯地平分散片的有关物质进行检查。 3含量测定：采用高效液相色谱法测定马来酸左旋氨氯地平分散片的含量，并对方法学进行考察。 结果： 1.鉴别：①化学法：滴加20％氢氧化钠试液后，溶液显黄绿色。②紫外光谱法：马来酸左旋氨氯地平供试品和对照品均在237nm和360nm波长处有两个吸收峰。③高效液相色谱法：供试品图谱中马来酸左旋氨氯地平峰的保留时间与对照品保留时间一致。 2.检查：①分散均匀性：本品(n=2)在30s内全部崩解，并通过2号筛，符合药典要求。②溶出度：在0.01mg/ml～10mg/ml范围内，马来酸左旋氨氯地平浓度与峰面积呈线性相关。方程为Y=27341X-6.7159，r=0.9999。精密度良好，RSD值为0.15％。重复性试验RSD值为1.51％。样品在15min时，溶出率不低于80％。③含量均匀度：采用高效液相色谱法测定，结果符合药典要求。④有关物质：杂质限量为1.0％，杂质最低检测限为0.1ng。 3.含量测定：在0.01mg/ml～0.40mg/ml范围内，马来酸左旋氨氯地平浓度与峰面积呈线性相关。线性回归方程为Y=27405X-8.3198，r=0.9999。精密度试验和重复性试验的RSD值分别为0.51％和0.58％。平均回收率为99.37％，RSD值为0.91％。辅料对含量测定没有干扰。 结论：本文建立了马来酸左旋氨氯地平分散片的鉴别、有关物质、分散均匀性、含量均匀度、溶出度、含量测定的方法，为考察马来酸左旋氨氯地平分散片的质量提供了可靠方法。