一、背景肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC),在全球最常见癌症发病率中排名第6,位居全球肿瘤死亡原因第3位。中国是肝癌大国,最新数据显示,HCC全球每年新发病例85.4万,中国46.6万,占全球55%,这意味着,全球新发HCC一半在中国。近年来,无论在手术治疗还是药物治疗方面,都使HCC患者的生存质量有所提高。但是,HCC同时是一种具有高复发倾向的恶性肿瘤,根治性切除后的5年复发率高达70%以上。目前复发性肝癌(Recurrent HCC,RHCC)的治疗策略包括经导管肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE)、分子靶向治疗、免疫治疗等非根治性疗法和再次手术切除、射频消融、肝移植等根治性治疗手段。但由于供体匮乏等原因限制,只有少数RHCC患者有望获得肝移植,绝大部分患者的治疗仍采取手术切除、射频消融等方式。手术切除作为治疗HCC的主要策略,传统开腹肝切除术存在术中出血量较大、围手术期并发症较多、住院时间较长等缺点,而腹腔镜肝切除术在这些指标上优于开腹手术,并且远期结果与开腹手术相当。从2008年路易斯维尔宣言发表到2014年盛冈共识的提出,随着世界各大肝胆外科中心腹腔镜肝切除技术的进步,目前的腹腔镜肝切除术已实现了无手术禁区。研究表明,腹腔镜肝切除术治疗RHCC安全可行、疗效确切。射频消融术是可以达到根治性治疗的另一治疗手段,尤其在复发小肝癌的患者中,与开腹手术相比,可以达到相同的远期疗效,有开腹手术无法比拟的微创、短住院时间、患者满意度高等优点。虽然腹腔镜肝切除术和射频消融术治疗复发性肝癌都可达到较满意的效果,但是与射频消融术比,由于患者既往行肝切除手术,再次手术时不可避免存在腹腔粘连,使腹腔镜肝切除术应用于RHCC治疗时,可能会增加术中并发症的风险。同时,目前虽然射频消融术治疗小肝癌的效果与手术切除相当,但治疗直径较大的复发肿瘤时,与腹腔镜肝切除相比,可能存在病灶损毁不彻底的问题。所以在RHCC治疗方式选择方面,目前还没有定论。国内外在对比腹腔镜肝切除术和射频消融术治疗RHCC疗效的研究中,主要为样本量较少的回顾性研究,或单独探讨了腹腔镜肝切除术和射频消融术治疗复发性肝癌的可行性及短期疗效的描述性研究,尚无两种治疗手段的前瞻性随机对照研究(RCT),针对RHCC根治性治疗方式的选择仍缺乏基于更高级别循证医学证据的推荐。二、目的本研究旨在通过前瞻性随机对照的方法,对比腹腔镜肝切除术与射频消融术治疗复发性肝癌的围手术期和远期结果,并对影响RHCC患者治疗后总生存期和再次复发的因素,进行初步研究探讨,为RHCC患者手术方式的选择提供更高级别的循证医学证据。三、方法与结果2016年9月至2017年9月在陆军军医大学第一附属医院纳入符合入组标准的RHCC患者。在患者知情同意并决定入组后,由专职人员按随机化入组方案纳入腹腔镜肝切除组(LH)和射频消融组(RFA)。根据在线样本量统计分析系统(www.ncss.com),按差异性检验方法计算总样本量。本研究获得陆军军医大学第一附属医院伦理委员会批准,伦理批件号:2017科研第(34)号,并在国际临床研究官方网站ClinicalTrails.gov注册,注册号:NCT03313648。本研究获得陆军军医大学第一附属医院重大领域技术创新项目(SWH2016ZDCX2015)支持。以患者行手术时间为时间0点,术后前三个月,每月随访一次,三个月后每三个月随访一次,共随访三年,本中期随访分析随访至术后第二年。通过门诊复查和电话方式进行随访,随访内容:血常规、肝功、甲胎蛋白(AFP)、HBV-DNA定量、脏器声学造影、腹部增强CT或肿瘤特异性磁共振。患者复查时,如在上述影像学检查中确诊有新发肿瘤,则判定为再次复发;若在两年随访期内患者死亡,则术后第一天至死亡日期为生存期。对比分析两组患者围手术期指标和远期结果,应用SPSS 22.0统计软件进行分析。采用W检验进行正态性检验。计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验,分类变量采用X~2检验。采用Kaplan-Meier法计算累积生存率和无瘤生存率,通过GraphPad PRISM 7.0a软件绘制生存曲线。单因素分析采用Log-rank法进行检验,筛选有统计学意义的临床因素纳入COX风险回归模型,以逐步向前法进行多因素分析。检验水准α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。需观察的术前指标:性别、年龄、是否患乙肝、是否肝硬化、甲胎蛋白(AFP)、Child-Pugh分级、BCLC分期、肝功、血小板(PLT)、复发肿瘤大小、复发肿瘤个数、原发肿瘤个数、原发肿瘤大小等。需观察的术中指标:手术时间、术中出血量、术中输血率、中转开腹率。术后及随访期需观察的指标:术后进食时间、术后下床时间、住院时间、围手术期并发症(腹腔出血、术后发热、术区积液、腹水、胸腔积液)、2年总生存期、2年无瘤生存期、是否死亡、是否再次复发、有无失访等。两组患者围手术期均无切口感染、胆漏、围术期死亡及肝衰竭发生,LH组1例出现术后腹腔出血,行剖腹探查后,原因为肝断面小静脉破裂出血,妥善处理后经恢复顺利出院,3例出现术后发热,(2例为肝断面包裹积液,1例为深静脉导管相关感染引起发热),8例术后出现腹水,2例出现胸腔积液;RFA组1例出现胸腔积液,1例出现术后发热,1例出现腹水。两组患者围术期并发症比较除腹水外(P<0.05),其余并发症差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者手术时间LH组(187.822±75.179)min;RFA组(15.890±5.632)min,(P<0.05)。术中失血量LH组(261.600±257.731)ml,RFA组(2.289±2.281)ml,(P<0.05),住院时间LH组(15.067±4.180)d,RFA组(6.200±2.904)d;(P<0.05),术后开始进食时间LH组(2.822±0.936)d,RFA组(1.000±0)d,(P<0.05),术后下床时间LH组(2.978±1.994)d,RFA组(1.022±0.149)d,(P<0.05),LH组出现3例术中输血患者,RFA组无术中输血,(P>0.05)。RFA组除术后腹水及术中出血指标与腹腔镜肝切除组无统计学差异外,其余围手术期指标优于LH组。两组患者均无中转开腹。将性别、年龄、甲胎蛋白、术前肝功、Child-Pugh分级,是否感染乙肝、复发肿瘤大小、个数、原发肿瘤大小、个数、是否肝硬化、手术方式、病理分化程度等分别纳入单因素分析,结果显示复发肿瘤个数、原发肿瘤个数、病理分化程度是影响患者复发术后总生存期的相关因素;手术方式、甲胎蛋白、复发肿瘤个数、原发肿瘤个数是影响患者术后无瘤生存期的相关因素。多因素分析结果显示:原发及复发肿瘤为多发,病理分化为低分化是影响复发性肝癌患者术后总生存期的独立危险因素;手术方式为射频消融术,甲胎蛋白>200 ug/L是影响复发性肝癌患者术后无瘤生存期的独立危险因素。随访结果经1-24个月随访,中位随访时间为22个月,两组无失访病例,至此中期随访期内LH组再次复发转移23例,RFA组复发转移36例;两组1、2年无瘤生存率,LH组71.1%、48.9%;RFA组26.7%、20.0%;两组差异有统计学意义(P<0.05)。LH组5例出现肝外转移,分别为右侧肾上腺、腹壁、腰椎、肺部、直肠转移,其中2例合并门静脉癌栓;RFA组5例肝外转移,其中2例为肺部转移、1例膈肌转移、1例膈上淋巴结转移、1例腹膜转移。两组1、2年总体生存率分别为,LH组93.3%、91.1%;RFA组88.9%、84.4%,(P>0.05),差异无统计学意义。四、结论1、中期随访分析结果显示,对于选择性复发性肝癌患者,LH的无瘤生存率优于RFA,而两种术式治疗RHCC的总体生存率无明显统计学差异。2、原发及复发肿瘤数目、病理分化程度是复发性肝癌患者术后总生存期的独立影响因素;手术方式和甲胎蛋白是无瘤生存期的独立影响因素。3、本研究首次通过RCT方法对比研究了LH和RFA治疗复发性肝癌的围手术期指标和远期结果,为RHCC患者治疗方式的选择提供了更高级别的循证医学证据。4、本研究系中期总结,存在病例数较少、单中心、随访时间较短等不足,有待多中心、大样本、RCT、长时间随访为本研究结论提供证据支持。