【摘 要】
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第一部分:前期工作中,本科室制备了具有明显减毒表型的突变毒株M3,该减毒株包含了三个基因的缺失突变。通过对突变毒株M3生物学特性和病理感染能力的分析发现,突变毒株与野生型毒株相比具有极低的增殖能力和较弱的致病性。同时,通过建立感染动物模型的评价分析,突变毒株M3可诱导相应的保护性免疫反应。虽然M3初步激发了小鼠的免疫保护能力,但其保护效果还不足以彻底抵御病毒的入侵。因此,为了继续探索预防性疫苗的研
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第一部分:前期工作中,本科室制备了具有明显减毒表型的突变毒株M3,该减毒株包含了三个基因的缺失突变。通过对突变毒株M3生物学特性和病理感染能力的分析发现,突变毒株与野生型毒株相比具有极低的增殖能力和较弱的致病性。同时,通过建立感染动物模型的评价分析,突变毒株M3可诱导相应的保护性免疫反应。虽然M3初步激发了小鼠的免疫保护能力,但其保护效果还不足以彻底抵御病毒的入侵。因此,为了继续探索预防性疫苗的研发,本文做了以下工作。本课题组在突变毒株M3的基础上对相应基因的相关位点进行突变,构建了新的突变毒株,并命名为Ma。同样地,延续以往评价疫苗候选株的流程,本文将对突变毒株Ma的生物学特征、减毒表型、免疫保护效果等进行评价。为探索合格的HSV-1疫苗候选株提供参考。在细胞水平的突变毒株Ma的研究表明,多基因的联合突变组合产生了一种特征性的低增殖能力的表型。接种突变毒株Ma的小鼠没有表现出任何的临床症状,这些数据初步支持了突变毒株Ma作为候选实验疫苗的安全性。接种两次突变毒株Ma的小鼠体内诱导了以中和抗体和特异性细胞免疫反应为特征的适应性免疫反应。在野生型毒株攻击的情况下,此免疫反应可以有效控制由于病毒感染所引起的各组临床症状,这一临床表现初步证实了 Ma的免疫保护性。进一步地,各组织中病毒载量和组织病理学的检测则更加证实了此免疫反应对病毒感染及其所引起的病理损伤的控制。因此,突变毒株Ma表现出了减毒疫苗所必需的免疫原性和安全性,并且它们能够保护小鼠抵抗HSV-1的攻击。第二部分:本课题组在突变毒株Ma的基础上对相关基因的相关位点进行突变,构建了新的突变毒株,并命名为Mb。对其生物学特性进行实验,我们发现Mb具有更低的增殖特性、具有上调IFN-I信号通路的天然免疫特征以及具有激发良好适应性免疫反应的潜力。第三部分:我们运用Meta分析方法对全球范围内1980～2018年发表的HSV-1新发感染及危险因素相关研究结果进行汇总和定量综合分析;采用Review Manager5.3软件进行异质性检验、效应量合并统计分析、偏倚性检验和敏感性分析。结果显示女性（OR=1.33,95%CI:1.20～1.47,P<0.001）、年龄超过 40 岁（OR=2.99,95%CI:1.84～4.86,P<0.001）、初次性交年龄偏低（OR=1.22,95%CI:1.09～1.36,P<0.001）、受教育水平较低（OR=1.68,95%CI:1.23～2.29,P=0.001）、低收入（OR=2.25,95%CI:1.38～3.66,P<0.001）是 HSV-1 感染的危险因素。既往 HSV-2（OR=0.96,95%CI:0.84～1.11,P>0.5）的感染与HSV-1的新发感染没有关系。所以我们应重点加强女性、青少年、社会底层人群的性知识和包括HSV-1在内病毒感染的宣传教育。并可根据不同年龄感染HSV-1的危险程度,制定候选疫苗临床试验的接种计划。
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