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肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)是一种临床常见的威胁人类健康的恶性肿瘤。目前临床上基于肝癌的治疗仍存在很多尚未解决的问题。研究表明基于肿瘤组织和细胞的抗肿瘤药物的主动靶向递送是解决肿瘤安全高效治疗的主要手段之一。此外,临床上肝癌治疗的疗效评估一般在一个治疗周期后,具有滞后性,使得多数患者无法得到最佳的个体化治疗方案,因此能够及时评估肝癌的治疗疗效亦至关重要。本论文以具有pH敏感性的生物相容性材料磷酸钙纳米(calcium phosphate nanoparticles,CaP)为载体,选取MR成像对比剂轧喷酸(Gd-DTPA)及抗肿瘤药物多柔比星(Doxorubicin,DOX)为模型药物,构建针对肝癌细胞BEL-7402特异性靶向的A54多肽修饰磷酸钙纳米多功能组装递送系统(A54-CaP/Gd-DTPA/DOX),通过将抗肿瘤药物和MR对比剂高效靶向分布至肿瘤部位,在肿瘤酸性条件下磷酸钙纳米水解,释放抗肿瘤药物,显著提高药物疗效,降低毒副作用,并利用共载体系中的Gd-DTPA,采用MR成像对肿瘤治疗效果进行实时可视化监测,并根据疗效监测结果,及时调整给药方案,从而实现肿瘤的安全、高效、精准个体化治疗。采用优化的水热法制备磷酸钙纳米载体,并通过电荷吸附作用制备共载钆和阿霉素的多功能磷酸钙纳米递药系统(A54-CaP/Gd-DTPA/DOX)。制备得到的A54-CaP/Gd-DTPA/DOX具有较小的粒径(约38.1 nm),体外MRI评价结果表明A54-CaP/Gd-DTPA/DOX具有较高弛豫率(6.02 Mm-V1),明显高于临床上常用的MR对比剂钆喷酸葡胺的弛豫率(3.3765 Mm-1s-1)。体外释放实验表明,抗肿瘤药物阿霉素的释放具有缓释特性及pH依赖性。采用人肝癌细胞系BEL-7402和正常肝细胞系L02为模型细胞细胞,考察空白CaP磷酸钙纳米粒和A54-CaP/Gd-DTPA/DOX的细胞毒性,结果表明空白CaP浓度达500μg/mL时,两种细胞系的细胞存活率仍高于90%。A54-CaP/Gd-DTPA/DOX的BEL-7402细胞上的半数致死量(IC50)为0.45 μg/mL,显著高于CaP/Gd-DTPA/DOX(1.22μg/mL)(P<0.01),具有良好的体外抗肿瘤活性。A54-CaP/Gd-DTPA/DOX在模型细胞上的摄取具有时间依赖性,对肝癌细胞BEL-7402显示出了较强的细胞内在化能力。以雌性BALB/c裸鼠为模型动物,构建荷BEL-7402细胞的原位肝癌模型。尾静脉给药考察纳米粒的体内分布结果表明,A54-CaP/Gd-DTPA/DOX在模型小鼠体内的肿瘤组织在给药2h后即有明显的药物分布,并可持续至48 h,并在所有观察时间点其在肝脏肿瘤组织中的药物分布都显著高于未经A 5 4肽修饰的CaP/Gd-DTPA/DOX组和游离阿霉素组。通过尾静脉注射给药,将游离阿霉素、CaP/Gd-DTPA/DOX 和 A54-CaP/Gd-DTPA/DOX 用于原位 BEL-7402 肝癌模型裸鼠的治疗,并采用MR成像对肝癌治疗的疗效进行实时监测和评估。与市售制剂阿霉素、CaP/Gd-DTPA/DOX 比较,A54-CaP/Gd-DTPA/DOX能够有效抑制肿瘤生长。进一步通过病理组织切片观察,模型鼠静脉注射A54-CaP/Gd-DTPA/DOX后,肿瘤细胞坏死较其他给药组更为明显;且主要脏器与注射生理盐水组相应脏器比较没有显示出明显的组织毒性。综上,本文采用改良的水热法构建生物安全性多功能磷酸钙纳米载体,能够同时负载MR对比剂和抗肿瘤药物,用于T1加权磁共振成像监测的肝癌靶向治疗。通过MR成像对肿瘤的治疗效果进行实时追踪并进一步评估药物对肝癌的治疗疗效,从而及时调整给药方案,实现肿瘤治疗与监测一体化,为肝癌的安全、高效治疗提供了一种新思路和新方法。