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阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是主要发生在老年人群的一种以进行性痴呆为临床特征的神经退行性疾病，临床表现为记忆力逐渐减退、认知障碍，同时伴有精神行为异常、人格障碍等。AD的主要神经病理特征包括:①细胞外存在大量的以β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein,Aβ)为核心和变性细胞碎片构成的老年斑;②变性神经元内出现由过度磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles, NFTs)。
研究发现，AD发病与脑内锌离子代谢紊乱以及小胶质细胞过度激活产生大量炎性因子为特征的神经免疫炎症有关。锌离子浓度在晚期AD患者大脑皮层、海马和杏仁核均显著升高;锌离子除了可以诱导Aβ沉积之外，还能够诱导tau蛋白过度磷酸化。此外，环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)在炎症反应中起特殊作用，其在AD发病过程中扮演着重要的角色，可能是影响AD易感性的一个重要因素。因此，为进一步阐明锌离子代谢紊乱与AD炎症反应间的作用关系，以及这些因素如何影响AD的神经病理学改变，本研究以不同发病时期的AD患者大脑脑片、高表达P301S人tau突变基因的转基因小鼠为体内实验模型，以鼠源神经元细胞N2a为体外模型，应用脑室注射处理手段和分子生物学常用实验方法，重点检测了锌离子对肿瘤坏死因子-α(Tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、COX-2及其代谢产物表达的影响，并进一步分析了其与tau蛋白磷酸化的相关性。研究发现，高浓度锌离子可通过锌转运蛋白3(Zinc transporter 3，ZnT3)上调TNF-α的表达，并诱导COX-2表达升高，高表达的COX-2及其下游代谢产物PGI2、PGF2α通过PI3-K/AKT、ERK1/2和JNK/c-Jun通路刺激tau蛋白在Ser202和Ser400/Thr403/Ser404位点的磷酸化水平增加，最终引起AD的发生与发展;除此之外，NS398是COX-2特异性抑制剂，给予tau转基因小鼠NS398脑室注射处理，结果发现，与对照组和AD模型组小鼠相比，NS398处理组小鼠脑内tau蛋白的磷酸化水平明显降低，并且NS398治疗可显著提高小鼠认知能力。体外实验结果显示NS398能够降低锌离子或者TNF-α引起的tau蛋白磷酸化水平升高。形态学研究进一步证实，ZnT3不仅定位在锌能神经元轴突终末的突触小泡膜上，同时在小胶质细胞和星形胶质细胞中也均存在表达。令人感兴趣的是，通过荧光共聚焦染色发现，ZnT3在小胶质细胞中与COX-2呈共定位表达。此外，在小胶质细胞中，高浓度的锌离子可通过其锌转运体ZnT3上调COX-2的表达，而高表达的COX-2通过其下游代谢产物PGF2α在PI3-K/AKT、ERK1/2通路激活小胶质细胞分泌炎症因子TNF-α，最终TNF-α作用于星形胶质细胞，引起星形胶质细胞的活化，使AD的炎症反应发生恶性循环。
综上所述，锌离子代谢与AD脑内的炎症反应密切相关。二者的作用关系在AD发生发展中起着至关重要的作用。在AD发生过程中，锌离子对炎症因子、COX-2及下游代谢产物的表达有重要的调控作用，并且影响tau蛋白磷酸化和小胶质细胞活化。本研究系统地揭示了锌离子和COX-2以及炎症因子参与AD发生发展的机理，为“将调节脑锌稳态和抗炎作为AD等神经退行性疾病治疗的新策略”提供充分的理论依据。
研究发现，AD发病与脑内锌离子代谢紊乱以及小胶质细胞过度激活产生大量炎性因子为特征的神经免疫炎症有关。锌离子浓度在晚期AD患者大脑皮层、海马和杏仁核均显著升高;锌离子除了可以诱导Aβ沉积之外，还能够诱导tau蛋白过度磷酸化。此外，环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)在炎症反应中起特殊作用，其在AD发病过程中扮演着重要的角色，可能是影响AD易感性的一个重要因素。因此，为进一步阐明锌离子代谢紊乱与AD炎症反应间的作用关系，以及这些因素如何影响AD的神经病理学改变，本研究以不同发病时期的AD患者大脑脑片、高表达P301S人tau突变基因的转基因小鼠为体内实验模型，以鼠源神经元细胞N2a为体外模型，应用脑室注射处理手段和分子生物学常用实验方法，重点检测了锌离子对肿瘤坏死因子-α(Tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、COX-2及其代谢产物表达的影响，并进一步分析了其与tau蛋白磷酸化的相关性。研究发现，高浓度锌离子可通过锌转运蛋白3(Zinc transporter 3，ZnT3)上调TNF-α的表达，并诱导COX-2表达升高，高表达的COX-2及其下游代谢产物PGI2、PGF2α通过PI3-K/AKT、ERK1/2和JNK/c-Jun通路刺激tau蛋白在Ser202和Ser400/Thr403/Ser404位点的磷酸化水平增加，最终引起AD的发生与发展;除此之外，NS398是COX-2特异性抑制剂，给予tau转基因小鼠NS398脑室注射处理，结果发现，与对照组和AD模型组小鼠相比，NS398处理组小鼠脑内tau蛋白的磷酸化水平明显降低，并且NS398治疗可显著提高小鼠认知能力。体外实验结果显示NS398能够降低锌离子或者TNF-α引起的tau蛋白磷酸化水平升高。形态学研究进一步证实，ZnT3不仅定位在锌能神经元轴突终末的突触小泡膜上，同时在小胶质细胞和星形胶质细胞中也均存在表达。令人感兴趣的是，通过荧光共聚焦染色发现，ZnT3在小胶质细胞中与COX-2呈共定位表达。此外，在小胶质细胞中，高浓度的锌离子可通过其锌转运体ZnT3上调COX-2的表达，而高表达的COX-2通过其下游代谢产物PGF2α在PI3-K/AKT、ERK1/2通路激活小胶质细胞分泌炎症因子TNF-α，最终TNF-α作用于星形胶质细胞，引起星形胶质细胞的活化，使AD的炎症反应发生恶性循环。
综上所述，锌离子代谢与AD脑内的炎症反应密切相关。二者的作用关系在AD发生发展中起着至关重要的作用。在AD发生过程中，锌离子对炎症因子、COX-2及下游代谢产物的表达有重要的调控作用，并且影响tau蛋白磷酸化和小胶质细胞活化。本研究系统地揭示了锌离子和COX-2以及炎症因子参与AD发生发展的机理，为“将调节脑锌稳态和抗炎作为AD等神经退行性疾病治疗的新策略”提供充分的理论依据。