端粒酶是合成端粒DNA,维持端粒长度和基因组稳定性的逆转录酶,与细胞衰老和肿瘤发生发展密切相关。端粒酶的活性调节及功能机制尚未阐明。Hippo信号通路的核心部分是由蛋白激酶MST1/2、LATS1/2组成的激酶链,该激酶链磷酸化并抑制转录共激活因子YAP和TAZ,从而调控基因表达,并在器官大小调控、组织再生、肿瘤发生发展等过程中发挥重要作用。近期研究发现,溶血磷脂酸LPA可以抑制Hippo通路的激酶LATS1/2,促进YAP的激活。本实验室早期研究发现LPA可以诱导端粒酶催化亚基hTERT的表达及端粒酶活性,但其机制并未深入研究。这提示了Hippo信号通路可能参与hTERT的调控。我们研究发现,当用LPA处理细胞,Hippo信号通路受到抑制使YAP去磷酸化入核时,hTERT mRNA和蛋白的表达水平升高。转染YAP激活型突变体以及敲除YAP上游激酶LATS1/2,都可以提高hTERT mRNA和蛋白的表达。反之,在LATS1/2敲除的细胞系中敲低YAP,hTERT表达水平降低。我们通过荧光素酶报告基因实验表明,YAP与转录因子TEAD的结合可以激活hTERT的启动子活性,同时确定了其潜在hTERT启动子上的结合位点,并通过染色体免疫共沉淀实验得到进一步验证。综上所述,我们的结果表明,YAP可以通过调控hTERT的启动子活性而激活hTERT的表达,有助进一步探讨Hippo信号通路调控端粒酶活性的生物学意义。