结核病(tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌引起的一种可导致死亡的传染性疾病,危害仅次于艾滋病。目前广泛耐药结核(XDR-TB)和多药耐药结核(MDR-TB)不断出现,以及并发感染艾滋病(HIV)都给结核病的控制带来了很大的困难。自从上个世纪60年代到现在,新型的抗结核药物一直没有出现,进入II期临床的药物目前也不超过10个。PA-824作为一种新的抗结核药物,对大部分结核分枝杆菌都有很好的作用,单一使用和联合使用都表现出很好的抗菌活性。目前PA-824已经处于II期临床研究中,研究结果表明其与一线的抗结核药不存在交叉耐药的现象,并且对MDR-TB具有很好的治疗作用。近年来,CDE对药品杂质研究、控制的要求逐步提高,CDFA也加强了对仿制药的申请监管工作,给制药公司提出了更高的要求,要对药品的杂质进行深入的研究才能批准药品上市。杂质对照品是杂质研究的关键,但是当前我国药品研发、检验工作中杂质对照品价格高、制备难、供应严重不足,这就需要依靠分离和定向合成来获得杂质对照品,由于杂质含量极低,采用分离途径不易获得杂质,且成本较高,目前主要依靠合成来制备杂质对照品。Pathogenesis公司经过研究合成了 PA-824,在合成的过程中所采用的原料价格昂贵,增加了 PA-824的合成成本。为此,我们采用其他的原料对其合成路线进行了优化和改进,不仅降低了合成成本,提高了回收率,而且使繁琐的合成过程更加简单;与此同时,我们也合成了降解杂质ABC、异构体杂质DEF、二聚体杂质G等,通过氢谱、碳谱、质谱等确定了杂质的结构。在杂质合成过程中,我们发现了 TBS重排现象,并进行了分析,为此类化学合成提供一定的参考。