【摘 要】
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背景:放射治疗是食管癌综合治疗最重要的方法之一,但目前五年总生存率不足25%,其失败的主要原因是放疗抵抗造成局部复发,如何提高其放疗敏感性是延长患者生存的主要研究热点之一。部分miRNAs已被证明与食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC）放射敏感性相关,但其影响和作用机制尚需进一步研究。目的:通过生信分析筛选出影响食管鳞癌放疗敏感的差异miRNA,
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背景:放射治疗是食管癌综合治疗最重要的方法之一,但目前五年总生存率不足25%,其失败的主要原因是放疗抵抗造成局部复发,如何提高其放疗敏感性是延长患者生存的主要研究热点之一。部分miRNAs已被证明与食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC）放射敏感性相关,但其影响和作用机制尚需进一步研究。目的:通过生信分析筛选出影响食管鳞癌放疗敏感的差异miRNA,实验验证其对放射敏感性的作用靶点及其机制。方法:使用本课题组前期对食管鳞癌患者肿瘤标本miRNA测序的数据,筛选出差异miRNAs。利用Target Scan 7.2、miRDB 6.0和star Base v2.0和miRTar Base2020数据库以及GO和KEGG功能数据库等公共数据库,进行靶点预测和通路分析。最后,通过CCK8细胞增殖实验、细胞克隆形成实验、RT-q PCR、免疫荧光、ELISA和流式细胞术等方法进行实验验证。结果:（1）课题组前期对两组放疗敏感和不敏感的食管鳞癌标本进行miRNA和m RNA测序分析,筛选出13个有差异的miRNA,其中差异最显著的是miR-136-5p（P=0.005）。（2）利用生信分析方法发现miR-136-5p的靶基因参与调节细胞因子生成通路,可能通过调节TGF-β生成,影响ESCC放射敏感性。（3）实验验证:（1）利用CCK8细胞增殖实验、克隆形成实验检测ESCC细胞株放射敏感性。利用单击多靶模型计算放射生物学参数,对比4株细胞（KYSE140、KYSE150、TE-1和ECA109）后发现KYSE140细胞对放射线最敏感。（2）RT-q PCR检测4株ESCC细胞的miRNA表达,结果发现miR-136-5p在KYSE140的表达量最高。结合CCLE数据,miR-136-5p表达量与细胞株辐照敏感性呈正相关。（3）进一步验证放射敏感性与miR-136-5p表达的相关性。在KYSE140中,随辐射剂量的增加,miR-136-5p的表达量降低。建立KYSE140的放射抵抗细胞株（KYSE140RR）,RT-q PCR检测到KYSE140RR的miR-136-5p表达显著下降。（4）miR-136-5p负调控TGF-β生成,RT-q PCR和ELISA分别检测了其基因和蛋白的表达。结果发现,不仅辐射可以显著增加TGFB1和TGFB2的基因表达,而且放射抵抗细胞的TGF-β1和TGF-β2蛋白显著增加。（5）探索放射抵抗细胞上清对免疫微环境的影响,流式细胞术检测KYSE140RR上清条件培养的外周血淋巴细胞,提示KYSE140RR上清对调节性T细胞（CD4+CD25+Foxp3+Regulatory T cells,Treg）的维持作用更强。结论:前期研究发现放疗敏感的食管鳞癌组织中miR-136-5p高表达。生信分析结果揭示miR-136-5p可通过调节细胞因子TGF-β生成发挥作用。实验验证得到放射抵抗的食管鳞癌细胞中miR-136-5p表达下降,TGF-β显著增加。本研究结果提示miR-136-5p在放射敏感的食管鳞癌中高表达,并且可能通过TGF-β生成参与调控肿瘤免疫微环境。
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