精神分裂症(MIM 181500)是最严重精神疾病之一,在世界范围发病率为1%左右。双生子,家系,寄养子的研究结果,提供了强有力的证据表明精神分裂症是一种复杂遗传疾病,具有很强的遗传性。但引发精神分裂症的基因仍然不明。多巴胺,谷氨酸神经递质系统假说,是经典的精神分裂症病因假说。最近锂离子的治疗靶点磷酸肌醇途径也被认为是潜在的精神分裂症病因。本研究试图分析这三个假说中的精神分裂症易感基因,以期进一步解释精神分裂症的病因。多巴胺D3受体被认为与精神分裂症有关,因为该受体可与抗精神病类药物结合,并且在脑的叶边缘处含量丰富。多巴胺D3受体的Ser9Gly多态性位点与精神分裂症之间的关联被广泛研究,然后研究结果很难一致。该研究在中国人群中设计了329例散发病例和288例正常对照的病例对照关联分析,以及一个大规模的荟萃分析,试图进一步解释多巴胺D3受体的Ser9Gly多态性位点与精神分裂症的的关联分析,并对之前不一致的结果作出解释。我们的关联分析和荟萃分析结果不支持Ser9Gly多态性位点在中国人群中与精神分裂症显著相关。DTNBP1基因是一被频繁研究的谷氨酸神经递质系统精神分裂症易感基因。然而之前的研究结果存在强烈的不一致性。在此研究中,我们在汉族人群中使用707例散发病例和689例正常对照用于病例-对照检验。两个新的靠近3’端活跃可变剪接区的SNP位点,rs9476837和rs9464794,显示出与精神分裂症的显著关联。rs9476837和rs9464794位点与三个被频繁研究的SNP (rs1018381, rs2619522, rs760761)之间存在紧密的连锁不平衡(D’≥0.86, r2≥0.60)。由这六个位点组成的单倍型也与精神分裂症显著相关。这些发现提示DTNBP1基因3‘区的可变剪接区域与精神分裂症关联。而原先其5’区域所表现出的与精神分裂症的显著相关可能是由于该区域与3’端的SNP位点处于连锁不平衡。我们还采用DerSimonian-Laird法和截断乘积法对该基因进行荟萃分析。我们的荟萃分析纳入了到2007年6月的32个关联研究,包含6645个病例,6768个正常对照,以及4168个三口之家,总共包含20个SNP。7个SNP在同一人群样本中表现出了强烈的关联等位基因异质性。其中两个SNP,rs760761和rs3213207,表现出了最强的异质性,但是在总体样本中也显示了与精神分裂症的显著位点关联。我们的研究支持DTNBP1是精神分裂症易感基因,并且该基因存在多重精神分裂症易感位点。一系列的分子以及药学研究显示编码磷酸肌醇途径中的4-磷酸磷脂酰肌醇5α亚型激酶的基因(PIP5K2A)可能与精神分裂症相关。最近的一项在德国和以色列人群中的传递不平衡研究发现位于该基因区域的四个SNP rs1417374, rs10828317, rs746203和rs8341与精神分裂症显著相关。我们实验的目的是检验这四个SNP在中国人群中是否也与精神分裂症相关。我们的研究发现SNP rs8341(p=0.0045, Odds Ratio=1.415, 95%CI=1.113~1.799)以及一个单倍型(p =0.0039, Odds Ratio=1.440, 95%CI=1.123~1.845)与精神分裂症显著相关。我们的研究支持PIP5K2A基因为精神分裂症的易感基因。