阿尔茨海默症（AD）是一种起病隐匿、和衰老相关、进行性发展的、临床上不可治愈,最终会表现为痴呆的神经系统退行性疾病。AD的病理特征包括大脑中由单体Aβ自发聚集成的可溶性低聚物进一步聚集形成的不溶性原纤维和斑块、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）沉积、营养不良性神经炎和神经纤维丝。尽管该病确切的发病机制尚不清楚,但已证明Aβ能介导神经元的细胞毒性,最终导致大量神经元丢失和变性。内质网（ER）是最大的细胞器之一,它负责信号传导、蛋白质的修饰与加工、以及将物质从细胞核转运到细胞质、细胞膜以及细胞外。因此,ER稳态对身体健康至关重要。Aβ聚集会导致神经元内质网应激（ERS）,进而引发神经元凋亡。而ERS的同时会上调中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）的表达和分泌,MANF能调节ERS从而减轻Aβ对神经元的毒性。毛蕊花糖苷（Verbascoside,VB）又称类叶升麻苷（Acteoside）,是从列当科植物肉苁蓉（Cistanche deserticola Y.C.Ma）的干燥带鳞叶的肉质茎中提取的属于苯丙素苷类的化合物。已有研究报道其具有抗凋亡、抗氧化和神经保护等作用,但关于VB抗AD作用的具体机制尚不清楚。本研究利用从成都瑞芬思生物科技有限公司购买的纯度为98.38%的VB为原料,通过细胞实验和动物实验两方面初步阐明VB的抗AD作用及其药理机制,主要实验方法和结果如下:本论文通过体外实验考察了VB对Aβ_1-42诱导的ERS状态下的U251细胞的影响。利用MTT法和流式细胞术（FCM）探究VB的作用浓度以及对U251细胞活力、凋亡的影响。通过DCFH-DA和Fluo-4 AM荧光探针染色法检测U251细胞内ROS、Ca²⁺的水平。利用透射电子显微镜（TEM）观察U251细胞内ER、线粒体形态变化,同时通过western blot实验测定Aβ_1-42损伤的U251细胞内与ERS相关的蛋白水平变化。实验结果表明,VB在有效提高U251细胞活力的同时,不会产生细胞毒性。VB能够控制细胞内ROS和Ca²⁺的超载,减轻ER和线粒体损伤,并降低ERS相关蛋白（例如p-IRE1、p-PERK、ATF6等）的表达,从而起到对U251细胞的保护作用。选择APPswe/PSEN1d E9（APP/PS1）模型小鼠作为研究对象,考察VB对患有AD的小鼠的行为学和生理生化指标的影响。灌胃小鼠30天VB后,进行旷场测试（OFT）和Morris水迷宫（MWM）测试。灌胃42天后,制备小鼠组织切片、对海马组织进行蛋白质组学测定、利用ELISA试剂盒检测小鼠脑组织匀浆液和血清中ERS、线粒体凋亡相关蛋白的水平变化,通过western blot实验测定小鼠脑组织中ERS相关蛋白水平变化。实验结果表明,VB对小鼠肝脏、脾脏、肾脏无毒性,可显著改善APP/PS1小鼠的记忆和认知功能、抑制神经细胞凋亡、减少Aβ沉积和磷酸化tau蛋白形成的NFTs、降低4-HNE和MANF的表达。蛋白质组学结果表明VB的抗AD作用可能与ERS有关。ELISA和western blot结果表明VB可以下调APP/PS1小鼠脑组织和血清中的ERS相关因子,包括MANF、BiP、ATF6、p-IRE1/IRE1、XBP1s、p-PERK/PERK、p-eIF2α/eIF2α、ATF4、CHOP和caspase12。ELISA结果也显示VB可以下调线粒体凋亡相关因子表达。总之,通过细胞和动物实验表明,VB具有明显的神经保护作用,可能是通过减轻ERS来发挥效果的。该研究的发现为AD的临床治疗提供了新思路和潜在的有效治疗靶点。