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背景和目的：缺血性脑卒中(Ischemic stroke, IS)是一类由基因和环境因素共同作用而导致的复杂性疾病。MicroRNAs (miRNAs)和亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydro-folate reductase, MTHFR)在缺血性脑卒中的发生和发展中起到重要作用。MicroRNAs和MTHFR基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)与人类很多疾病易感性有关。近年的研究表明,miR-146aC>G(rs2910164)、miR-196a2T>C (rs11614913)、 miR-499 A>G (rs3746444)和miR-149T>C (rs2292832)已经被发现与多种疾病发病易感性有关；然而,它们对缺血性脑卒中发病易感性影响的研究报道很少,与亚型关联研究更少,且结果不一。MTHFR 3’-非翻译区(3’-untranslated region,3’-UTR) SNPs能够改变基因表达,影响与miRNAs结合,增加疾病发生风险,而其3’-UTR(rs4846049) G>T多态性与缺血性脑卒中的关联及其与miRNAs基因-基因交互作用,目前尚未检索到相关报道。本研究探讨miRNAs、MTHFR基因多态性与中国汉族人群缺血性脑卒中的关联性。方法：本研究采用病例-对照设计,随机选取符合研究标准的396名缺血性脑卒中病人为病例组,对照组为378名健康人群。按照TOAST分型标准分为：大动脉粥样硬化型(large artery atherosclerosis, LAA)和小动脉闭塞型(small artery occlusion, SAO),进行亚组分析。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(Pol ym erase chain reaction-Restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)和直接测序法对miR-146aC>G(rs2910164)、miR-196a2 T>C (rs11614913)、miR-499 A>G(rs3746444)、miR-149 T>C (rs2292832)和MTHFR G>T(rs4846049)五个SNPs在病例组及对照组进行基因分型分析。采用拟合优度卡方检验分析Hardy-Weinberg遗传平衡(Hardy-Weinberg equilibrium, HWE);采用logistic回归模型分析SNPs及其与传统危险因素(吸烟、饮酒、糖尿病、高血压病)交互作用对缺血性脑卒中的影响；采用多因子降维法(multifactor dimensionality reduction, MDR)分析基因-基因交互作用对缺血性脑卒中的影响；采用广义线性模型分析与缺血性脑卒中相关SNPs对血脂的影响。结果：1、所有研究对象每个SNP位点基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),表示所选取样本具有人群代表性,适合行遗传学分析。2、miR-146 a C>G (rs2910164) GG基因型可显著增加缺血性脑卒中发病风险(OR=1.86,95% CI:1.19-2.88,P=0.006);显性模型示：CG+GG基因型较CC基因型可增加39%的发病风险(OR=1.39,95% CI:1.04-1.86,P=0.027);隐性模型示：GG基因型较CC+CG基因型可增加62%的发病风险(OR=1.62,95% CI:1.08-2.42, P=0.020);加性模型示：每增加1个G等位基因,其发病风险增加34%(OR=1.34,95% CI:1.09-1.65, P=0.006);与C等位基因相比,G等位基因可显著增加缺血性脑卒中发病风险(OR=1.33,95% CI:1.09-1.64,P=0.006)。亚组分析示,rs2910164 C>G可显著增加LAA型发病风险(P<0.05),仅在校正传统危险因素后,GG基因型可增加SAO型发病风险(P<0.05)。3、miR-149 T>C (rs2292832) CC基因型可显著增加缺血性脑卒中的发病风险(OR=2.00,95% CI:1.22-3.28, P=0.006);显性模型示：TC+CC基因型较TT基因型可显著增加42%的发病风险(OR=1.42,95% CI:1.07-1.88, P=0.017);隐性模型示：CC基因型较TT+TC基因型可增加75%的发病风险(OR=1.75,95% CI:1.09-2.82, P=0.020);加性模型示：每增加1个C等位基因,其发病风险增加37%(OR=1.37,95% CI:1.11-1.7, P=0.004);与T等位基因相比,C等位基因可显著增加缺血性脑卒中发病风险(OR=1.37,95% CI:1.11-1.7,P=0.004)。亚组分析示,rs2292832 T>C可显著增加LAA型发病风险(P<0.05),未发现与SAO型发病风险显著相关性(P>0.05)4、MTHFR G>T (rs4846049) TT基因型可显著增加缺血性脑卒中发病风险(OR=2.87,95% CI:1.43-5.76, P=0.003);显性模型示：GT+TT基因型携带者发病风险是GG基因型的1.71倍(OR=1.71,95% CI:1.28-2.28, P<0.001);隐性模型示：TT基因型携带者发病风险是GG+GT基因型的2.41倍(OR=2.41,95% CI:1.21-4.8, P=0.012);加性模型示：每增加一个T等位基因,其发病风险增加63%(OR=1.63,95% CI:1.28-2.08, P<0.001);与G等位基因相比,T等位基因可显著其发病风险(OR=1.62,95% CI:1.28-2.06, P<0.001)。亚组分析示,rs4846049 G>T可显著增加LAA型发病风险(P<0.05)；也可增加SAO型发病风险(P<0.05),但校正传统危险因素后,未达到显著统计学意义(P>0.05)5、未发现miR-196a2 T>C (rs11614913)和miR-499 A>G (rs3746444)多态性与缺血性脑卒中发病风险有显著相关性(P>0.05)；亚组分析也未发现两基因位点多态性与LAA型和SAO型缺血性脑卒中的发病风险有显著关联性(P>0.05)6、未发现miR-146a C>G (rs2910164)、miR-149 T>C (rs2292832)和MTHFR G>T(rs4846049)与吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病危险因素交互作用有显著统计学意义(P>0.05)。7、miR-196a2 T>C (rs11614913)、miR-499 A>G (rs3746444)和MTHFR G>T (rs4846049)有基因-基因交互作用(P<0.05)。8、miR-149 T>C (rs2292832)和MTHFR G>T (rs4846049)与总胆固醇水平升高显著相关(P<0.05),未发现miR-146a C>G (rs2910164)多态性位点与血脂水平有显著关联性(P>0.05)。结论：1、miR-146a C>G (rs2910164)和miR-149 T>C (rs2292832)多态性可能与中国汉族人群缺血性脑卒中发病易感性增加有关；其多态性可能主要增加LAA型缺血性脑卒中发病风险。2、我们首次发现MTHFR G>T (rs4846049)多态性可能与中国汉族人群缺血性脑卒中发病易感性增加有关,可能主要增加LAA型缺血性脑卒中发病易感性。3、miR-196a2 T>C (rs11614913)和miR-499 A>G (rs3746444)多态性可能与中国汉族人群缺血性脑卒中发病风险无相关性。4、miR-146a C>G (rs2910164)、miR-149 T>C (rs2292832)和MTHFR G>T (rs4846049)多态性影响中国人群缺血性脑卒中的发病易感性,可能不是通过与吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病存在交互作用所致。5、miR-196a2 T>C(rs11614913)、miR-499 A>G (rs3746444)和MTHFR G>T(rs4846049)之间可能存在基因-基因交互作用,影响中国汉族人群缺血性脑卒中的发病易感性。6、miR-149 T>C (rs2292832)和MTHFR G>T (rs4846049)多态性增加中国汉族人群缺血性脑卒中发病风险,可能与影响血脂代谢水平有关。背景和目的：亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因C677T多态性与缺血性脑卒中之间的关系已被广泛研究；然而,在不同的人群中结果是不一致的,特别是在中国人群中。综合评价MTHFR基因C677T多态性与缺血性脑卒中之间关联性是非常有必要的。因此,我们的研究目的是进一步去评估MTHFR基因C677T多态性与中国人群缺血性脑卒中发病风险的相关性。方法：我们从Pubmed、OVID、Embase、万方数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、重庆维普数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM),收集了所有截至到2014年8月的相关研究。汇总分析采用Stata12.0统计软件,利用OR及其95% CI评价基因多态性与缺血性脑卒中的关联强度,采用Q-检验和I2检验评价各文献之间异质性。采用不同的基因效应模型、亚组分析、发表偏倚和敏感性分析,来提高分析结果的可靠性。结果：汇总分析结果显示,MTHFR基因C677T多态性在总人群六个基因模型均存在显著关联性(加性模型OR=1.34,95%CI:1.17-1.54,P<0.001;显性模型：OR=1.44,95%CI:1.26-1.64,P<0.001；隐性模型：OR=1.45,95%CI:1.15-1.83,P=0.001;杂合子模型：OR=1.35,95%CI:1.18-1.55,P<0.001;纯合子模型：OR=1.80,95%CI:1.34-2.41,P<0.001;等位基因模型：OR=1.34,95%CI:1.17-1.53,P<0.001);亚组分析中也得到同样的结果。敏感性分析显示,此分析中的各项研究具有高质量性。结论：MTHFR基因C677T多态性与中国人群缺血性脑卒中之间存在显著关联性,T等位基因可能是中国人群缺血性脑卒中一个发病危险因素。