第一部分抗阿尔兹海默症的BACE1抑制剂的设计、合成与活性评价阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,AD)是神经退行性疾病中的一种,常发于老年人群,其临床表现主要为记忆功能和认知不断恶化,日常生活能力进行性衰减,并伴有各种行为障碍和神经精神症状。目前临床上用于AD的治疗药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂,但其只能通过改善病人的认知能力来缓解病情,无法从根本上治愈该疾病。大脑细胞外出现淀粉样斑块(老年斑)是AD的重要病理特征,其主要组成部分是β淀粉样多肽(β-amyloid peptides,Aβ)。Aβ由β前体样蛋白(APP)水解形成,而处于上游的β剪切酶(β-site APP cleaving enzyme 1,BACE1)是Aβ形成过程中的关键限速酶。因此,BACE1抑制剂已经成为预防和治疗AD药物的研究热点。同时由于AD的发病机制复杂,其治疗药物的研究已经不再局限于单一靶点,而是向双靶点或多靶点共同作用的研究方向发展。AD患者脑内部的高氧耗以及内源性活性物质的缺损,使得其中枢神经系统极易被自由基损害,并且自由基可引起Aβ的沉积。本论文选取BACE1和自由基作为靶点,利用文献中报道的BACE1抑制剂和自由基清除剂芳香酸进行分子杂合,设计了氨基吡啶类化合物,并利用计算机辅助药物设计(CADD),通过Discovery Studio 4.0软件构建BACE1抑制剂的药效团模型,对所设计化合物进行活性预测。所合成化合物未见文献报道,各化合物结构均由1H-NMR和LC-MS确证。本论文采用荧光共振能量转移法,对合成的化合物进行了体外分子水平的抑制BACE1活性评价,采用DPPH自由基清除法、ABTS+自由基清除法及Fe3+还原能力测定法,比较了各化合物的体外抗氧化能力。化合物D-1和D-5不仅有一定的BACE1抑制能力,还表现出了良好的自由基清除能力。此外,通过对活性评价结果与药效团预测结果的比较,发现药效团模型具有一定的可靠性,对化合物的设计具有指导意义。本论文根据体外活性评价结果,采用分子对接,对所合成的化合物抑制BACE1活性的构效关系进行了初步总结,探究了化合物与BACE1的结合模式。本论文的分析结果,为活性化合物进一步的设计优化奠定了基础。第二部分灯盏乙素苷元甲基衍生物的合成与体外活性评价心脑血管疾病严重危害着人类的健康,其发病率高、致残率高、复发率高、死亡率高、并发症多。传统中草药已在临床应用多年,其中许多物质对心脑血管疾病有着良好的药理活性,可作为药物发现的潜在来源。灯盏花素(breviscapine)是从菊科飞蓬属植物灯盏细辛中提取的一类黄酮成分,其主要成分为灯盏乙素(>95%)和灯盏甲素,主要活性成分则是灯盏乙素。其在临床上主要用于缺血性心脑血管疾病以及中风后遗症的治疗,在心脑血管疾病的治疗方面应用广阔。然而,灯盏乙素的溶解性较差,口服生物利用度非常低,且其在体内代谢速度非常快,因此灯盏乙素在临床上的应用受到了许多限制。灯盏乙素口服后首先在肠道内水解为灯盏乙素苷元,苷元为其被人体吸收的主要形式,继而代谢为甲基化、葡萄糖醛酸化、硫酸酯化和脱氧葡萄糖醛酸化物质。在其尿液中检测到的大量6-甲氧基灯盏乙素苷元,其可能在灯盏乙素药物作用过程中起主要的治疗效果。基于以上分析,为了考察6-甲氧基灯盏乙素苷元以及苷元其他羟基甲基化产物的体外活性和理化性质,并总结苷元酚羟基与活性的关系,本论文利用半合成的方法,合成了 8个灯盏乙素苷元甲基化衍生物,并对所合成化合物进行了体外抗凝血活性测试、溶解性测试和牛血清白蛋白结合测试。结果表明6-甲氧基灯盏乙素苷元的抗凝血及溶解性均较好,各化合物的牛血清白蛋白结合能力均较强。本论文的研究为灯盏乙素苷元甲基化衍生物的进一步研究和进一步确定灯盏乙素治疗心脑血管疾病的药理学和药效学特性奠定了基础。