【摘 要】
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FTY720是一种FDA批准的治疗多发性硬化的口服药,近年来其在抗肿瘤方面的作用越来越受到领域内的重视,但是其背后的分子调控机制仍不十分清楚。抑癌蛋白p53作为一个转录因子,可以响应细胞内外多种信号刺激,选择性转录激活或抑制其下游靶基因的表达,参与多种生物学过程的调控,进而发挥肿瘤抑制的效应。本研究拟探讨FTY720是否参与p53依赖的基因表达调控,分析FTY720-p53轴潜在的生物学调控作用与
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FTY720是一种FDA批准的治疗多发性硬化的口服药,近年来其在抗肿瘤方面的作用越来越受到领域内的重视,但是其背后的分子调控机制仍不十分清楚。抑癌蛋白p53作为一个转录因子,可以响应细胞内外多种信号刺激,选择性转录激活或抑制其下游靶基因的表达,参与多种生物学过程的调控,进而发挥肿瘤抑制的效应。本研究拟探讨FTY720是否参与p53依赖的基因表达调控,分析FTY720-p53轴潜在的生物学调控作用与机制。在本研究中,我们首先在表达野生型p53的骨肉瘤细胞系U2OS中利用CRISPR/Cas9技术成功构建了 p53敲除（p53-KO）的细胞系。然后我们将野生型或p53-KO的U2OS细胞给予FTY720处理,通过转录组测序（RNA-seq）结合基因功能富集分析表征p53依赖的差异表达基因及其潜在的生物学功能。我们鉴定出220个FTY720作用下p53依赖的差异表达基因,这些基因主要在血小板活化、细胞趋化因子反应、Rho蛋白信号转导、多细胞生物体内平衡、粘蛋白型O-聚糖生物合成、ECM-受体相互作用、病毒蛋白与细胞因子和细胞因子受体相互作用等生物学过程中起着调控作用。综上,我们的研究发现,FTY720参与p53依赖的基因转录调控并选择性调节非经典的p53依赖的生物学过程,提示p53的激活可能在FTY720抑制肿瘤进展的过程中起到一定作用。我们的研究为探索基于p53依赖的FTY720调控的抗肿瘤机制提供了新的思路。
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