目的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）的应用显著改善了表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的生存。但最近研究表明,共存突变与EGFR-TKIs耐药以及晚期NSCLC患者较差的生存率相关。而TP53抑癌基因作为EGFR基因驱动的NSCLC中最常见的共存基因,既往多个荟萃研究认为其具有弱到中度的不良预后作用。因此,本课题研究目的是:第一,通过临床试验的大样本数据,探索TP53基因对使用第一代EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC的影响;第二,通过使用第二代或第三代TKI一线治疗的晚期NSCLC数据,验证和推广上一步得出的结论;第三,以病例报告形式展示TP53合并驱动基因突变的晚期NSCLC的治疗过程,并初步探索肿瘤类器官（patient-derived cancer organoid,PDO）及药敏技术对此类患者的用药指导作用。方法本研究主要包含三个部分。第一部分通过对III期临床试验CTONG 0901的肿瘤样本回顾性进行二代测序（next generation sequencing,NGS）,最终纳入195名患者,根据TP53基因状态的不同分组,分析各组间第一代EGFR-TKI的疗效,并使用多因素Cox比例风险模型分析影响生存的预测和预后因素。第二部分通过收集使用第二代或第三代TKI一线治疗的晚期NSCLC患者的临床及NGS数据,分析并尝试验证第一部分得出的结论。第三部分对4个TP53合并驱动基因突变的晚期NSCLC的患者进行PDO培养及药敏试验,比较药敏结果与临床用药疗效的一致性。结果第一部分:在EGFR突变阳性NSCLC患者中,TP53（134/195,68.7%）是最常见的伴随突变。TP53突变组患者的生存显著差于野生型组。根据TP53基因状态分成三组:TP53基因4或7号外显子突变组、TP53基因其他突变组和TP53基因野生型组,三组的中位无进展生存期（median progression free survival,m PFS）分别为9.4个月、11.0个月和14.5个月（P=0.009）,中位总生存期（median overall survival,m OS）分别为15.8个月、20.0个月和26.1个月（P=0.004）。TP53基因4或7外显子突变是患者PFS（P=0.001）和OS（P=0.004）的独立预后因素。TP53基因4或7号外显子突变有望成为EGFR突变阳性NSCLC患者的预测和预后指标。第二部分:TP53突变组患者的生存与野生型组无明显差异。根据TP53基因状态细分成三组:4或7号外显子突变组、其他突变组和野生型TP53组患者的中位PFS分别为9.2,9.8,10.0个月（P=0.93）,中位OS分别为30.9,34.7,31.0个月（P=0.72）。该部分未发现TP53基因突变组与野生型组之间有显著的生存期差异。TP53基因4或7号外显子突变组的m PFS和m OS虽然都略微短于其他两组,但是在统计学上无显著差异。在接受二代或三代EGFR-TKI一线治疗的晚期NSCLC中,无法证实TP53突变与患者的不良预后相关。第三部分:展示了4个驱动基因（3个EGFR,1个ALK）阳性,合并TP53突变（3个为第7外显子突变,1个为第5和8外显子双重突变）的晚期NSCLC病例,发现PDO药敏仅对于其中两个有较好的预测性,提示对这些患者的临床用药指导作用有限。结论（1）在使用第一代EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者中,TP53基因的4或7号外显子突变与不良PFS和OS相关,并有更差的疾病控制率。（2）在接受二代或三代EGFR-TKI一线治疗的晚期NSCLC患者中,无法证实TP53突变与患者的不良预后相关。（3）在4个病例中PDO药敏检测与临床疗效的一致性不算高,仅仅对其中2个病例有较好的预测作用。普通的PDO药敏检测无法对抗血管生成剂和免疫治疗药物的临床疗效进行预测,需要进一步完善。