背景和目的　　早期鼻咽癌单纯放疗可以获得很好的疗效,5年生存率达90％以上。但III、IV期患者占鼻咽癌初诊病例70%左右,其5年生存率只有50%~60%;局部复发率及远处转移率高达40%~50%,仍是放射治疗失败的主要原因。同期放化疗可以提高III、IV期患者生存率已在不同临床研究中得到证实,但化疗药物因严重的毒性而未能广泛应用于所有患者,寻找高效低毒的放射增敏剂以提高肿瘤局部控制率从而获得高的生存率尤为迫切。　　三氧化二砷(Arsenic trioxide, ATO)已在治疗急性早幼粒细胞白血病方面取得巨大成功,对实体瘤也有一定作用,且副作用少见。大量体外实验表明三氧化二砷通过其诱导细胞分化与凋亡、细胞周期阻滞、抗肿瘤血管生成及调节多种基因表达而发挥其抗肿瘤作用。临床前实验研究发现砷剂也有诱导鼻咽癌细胞凋亡及放射增敏作用。本研究通过前瞻随机分组试验,探讨三氧化二砷对人鼻咽癌放射增敏作用临床应用的价值及其相关分子机制。　　方法　　临床部分　　1、病理组织学确诊的初治鼻咽癌87例按成组设计进入第二期临床试验。抛硬币法随机分为单纯放疗组(对照组)和放射+三氧化二砷增敏组(试验组)。　　2、每周使用鼻咽纤维镜观察鼻咽局部肿瘤消退情况并记录。　　3、每周通过临床体检测量颈部淋巴结消退情况,记录淋巴结绝对体积和相对体积。　　4、按抗癌药毒副反应的分度标准(CTCAE v3.0标准)观察毒副反应。　　实验部分:　　1、87例患者在治疗前及放疗20Gy后的24小时各取材1次,制成组织蜡块备用。　　2、免疫组化S-P法测定PCNA、Bcl-2、Bax和p53蛋白表达。　　3、免疫组化S-P法测定血管生成素1(Ang1)、血管生成素2(Ang2)蛋白表达。　　统计学处理方法:　　采用SPSS13.0统计软件,对临床和实验数据进行х2检验、t检验或wilcoxon检验,差异有统计学意义定义为P<0.05。　　结果　　临床部分:　　1、放射治疗40Gy时试验组和对照组的鼻咽肿瘤消退率分别为45.45%(20/44)和18.60%(8/43),х2=7.183,P=0.007,差异有统计学意义。　　2、放射治疗40Gy时肿瘤消失组与肿瘤残留组1、2年无瘤生存率分别为100%、90.9%和82.2%、69.4%,х2=4.481,P=0.034,差异有统计学意义。　　3、两组的颈部肿块消退速度无差别。　　4、试验组的白细胞降低和恶心呕吐较单纯放疗组发生频率高,差异有统计学意义,但多为Ⅰ~Ⅱ度反应。其它的毒副反应在两组间差异无统计学意义。　　实验部分:　　1、鼻咽原发肿瘤Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白表达　　1.1、治疗前鼻咽原发肿瘤Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白表达治疗前试验组病人Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白的阳性表达率分别为73.5%(25/34)、72.2%(26/36)、54.3%(19/35)和83.8%(31/37);对照组病人 Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白的阳性表达率分别为68.8%(22/32)、64.5%(20/31)、37.5%(12/32)和87.5%(28/38),各指标两组差异均无统计学意义。　　1.2、放疗20Gy时鼻咽原发肿瘤Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白表达治疗20Gy时试验组Bcl-2蛋白表达明显比治疗前减少;治疗20Gy时两组病人Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白的阳性表达率比较,试验组Bcl-2蛋白表达明显比对照减少,差异有统计学意义(P=0.043),其他蛋白表达差异无统计学意义。　　1.3、治疗前与放疗20Gy时鼻咽原发肿瘤Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白表达比较全组病人治疗后所有蛋白表达均下调,其中Bax和PCNA两种蛋白下调差异有统计学意义。试验组Bax和PCNA两种蛋白下调差异有统计学意义;对照组仅PCNA蛋白下调差异有统计学意义。　　1.4、放疗40Gy时鼻咽原发肿瘤消退情况与Bcl-2、Bax、p53及PCNA蛋白表达关系放疗40Gy时鼻咽肿瘤消失组,治疗20Gy后所有蛋白表达均下调,PCNA、Bax及p53下调差异有统计学意义;放疗40Gy时鼻咽肿瘤残留组,治疗20Gy后所有蛋白表达均下调,但仅PCNA下调差异有统计学意义。　　2、鼻咽原发肿瘤Ang-1和Ang-2蛋白表达:　　2.1、治疗前鼻咽原发肿瘤Ang-1和Ang-2蛋白的表达治疗前试验组、对照组病人Ang-1和Ang-2蛋白的阳性表达率差异无统计学意义。　　2.2、放疗20Gy时鼻咽原发肿瘤Ang-1和Ang-2蛋白的表达放疗20Gy时三氧化二砷增敏组和单纯放疗组病人Ang-1和Ang-2蛋白的阳性表达率差异无统计学意义。　　2.3、治疗前、20Gy时鼻咽原发肿瘤Ang-1和Ang-2蛋白表达变化与治疗前相比,全组病人放疗20Gy时Ang-1和Ang-2蛋白表达均下调,Ang-2蛋白下调差异有统计学意义。试验组治疗后Ang-1和Ang-2蛋白表达均下调,差异有统计学意义;而对照组Ang-1和Ang-2蛋白表达下调差异无统计学意义。　　2.4、放疗40Gy时鼻咽原发肿瘤消退情况与Ang-1和Ang-2蛋白表达关系放疗40Gy时鼻咽肿瘤消失组,放疗20Gy时Ang-1和Ang-2蛋白表达均较治疗前下调,仅Ang-2下调差异有统计学意义;放疗40Gy时鼻咽肿瘤残留组,Ang-1和Ang-2蛋白表达下调差异均无统计学意义。　　结论　　1、三氧化二砷对鼻咽癌有放射增敏作用。与单纯放疗相比,放疗加三氧化二砷使鼻咽肿瘤消退较快,无严重毒副作用。放射40Gy时肿瘤消退组1、2年无瘤生存率明显高于肿瘤残留组。　　2、三氧化二砷对鼻咽癌放射增敏的可能机制是:(1)通过综合下调PCNA及凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax和p53,抑制肿瘤增殖和诱导凋亡;(2)通过下调血管生成素1和血管生成素2蛋白,抑制肿瘤血管形成。