应用于生物芯片中的CMOS荧光检测系统的设计和研究

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基于荧光的检测方法是诸多生物实验中最重要的检测技术之一。而基于Si工艺的荧光检测芯片以其低成本,低功耗,高灵敏度等优点在很多荧光检测实验中获得了广泛的关注。本文着重研究一种基于CMOS工艺的荧光检测系统芯片的设计和荧光检测实验方案的改进,论文主要包括以下几方面内容:在荧光检测系统设计方面,本文首先根据现有的工艺参数,建立了CMOS工艺光电二极管的光电转换模型,推导出光电转换效率的数学表达式,并且通过仿真和实际流片验证了该模型。除此,还分析比较了三种CMOS工艺兼容的光电二极管在灵敏度,峰值响应和暗电流等方面的差异,为荧光检测实验中选择适当的光电二极管提供了有利的理论基础。其次,本文提出一种新型的电容跨阻放大器(CTIA)结构读出电路来实现微弱荧光产生的光电流到电压的转换。这种结构拥有更高的光电流-电压转换增益,同时能够帮助光电二极管获得更好的暗电流特性。所提出的T型复位开关有效避免了积分期间复位开关漏电流的影响。最后,本文设计了一个12-bit,10-MS/s的流水线模数转换器(ADC)来实现检测芯片的数字化输出,为了获得较低的功耗和较小芯片面积,本文中的ADC采用了如下一些技术:通过对ADC模拟通路噪声和功耗模型的建立,确定2.5位的级分辨率;消除传统结构中的采样/保持电路;采用交换反馈电容开关(CFCS)技术来减轻级电路中采样电容的匹配要求;带有采样电容和预放大器的动态比较器;增益自举共源共栅放大器等等。本文通过SMIC 0.18-μm混合信号CMOS工艺对所设计的荧光检测芯片进行流片验证。芯片面积3 mm~2(包括PAD部分面积),消耗功耗37 mW。实验结果表明,所提出的光电转换模型与测试结果基本相符合,用于荧光检测实验的Nwell/Psub光电二极管在580 nm波长处拥有最大的光电转换灵敏度0.176 A/W。所采用的改进CTIA结构读出电路功能正确,电荷-电压转换增益为1.6μV/e~-,这种结构令Nwell/Psub光电二极管在300 mV反向偏压条件下,暗电流仅为300fA(3 nA/cm~2)。所设计的ADC的最大微分非线性(DNL)和最大积分非线性(INL)分别为+0.8 LSB和-3LSB。并且,当采样时钟为10 MHz,输入频率为1 MHz时,ADC与杂散无关的动态范围(SFDR)为61.7 dB,信号与噪声及谐波失真比(SNDR)为56.2 dB。在荧光实验方面,本文采用了一种“接触式”检测方法,即将荧光产生池直接放到芯片表面,从而有效避免了额外的光学仪器和光学通路带来的荧光损失。实验证明,利用所设计的CMOS荧光检测芯片配合“接触式”检测方法能够在室温下成功检测到由荧光素溶液产生的荧光。当荧光素溶液体积为2 ml时,芯片在50 ms积分时间条件下,能够检测到的最小荧光强度为3.5 nW/cm~2,最小光电流7 fA,此时荧光素溶液浓度为20 ng/ml。当荧光素溶液体积为0.5μl时,芯片在10 ms积分时间内,能够检测到浓度为625 ng/ml的荧光素溶液产生的荧光,并在光电二极管内产生约为36 fA的光电流,此时照在芯片表面的荧光强度约为18 nW/cm~2。
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