【摘 要】
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目的:观察Ghrelin在肝缺血再灌注损伤(hepatic ischemia reperfusion injury,HIRI)介导小鼠肝纤维化进程中对小鼠肝脏细胞外基质的调控作用以及缺氧/复氧条件下Ghrelin抑制HSC活化的作用,并基于TGF-β1/Smad3通路和m TOR通路串话的PPAR-γ,探讨Ghrelin抗HIRI介导肝纤维化的机制。方法:C57小鼠分为假手术组(Sham组)、HI
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目的:观察Ghrelin在肝缺血再灌注损伤(hepatic ischemia reperfusion injury,HIRI)介导小鼠肝纤维化进程中对小鼠肝脏细胞外基质的调控作用以及缺氧/复氧条件下Ghrelin抑制HSC活化的作用,并基于TGF-β1/Smad3通路和m TOR通路串话的PPAR-γ,探讨Ghrelin抗HIRI介导肝纤维化的机制。方法:C57小鼠分为假手术组(Sham组)、HIRI组(H/R组)及Ghrelin干预组(G-H/R组)。阻断70%入肝血流90min,随后恢复血流0h、3h、6h、72h、7d及15d,诱导小鼠肝纤维化,并同时给予Ghrelin干预。检测小鼠血浆中谷丙转氨酶(ALT)水平;测定肝组织中羟脯氨酸(Hyp)含量;RT-PCR检测肝组织α-SMA、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、MMP-13及TIMP-2 m RNA表达水平;HE染色观察肝组织的形态学改变,Masson染色观察肝组织中胶原沉积情况。复苏HSC-T6细胞,设置正常对照(Con)、缺氧/复氧(H/R)以及Ghrelin干预(G-H/R)共3组。测定各组细胞凋亡率和各组肝星状细胞中细胞因子TGF-β1、α-SMA、Ⅰ型胶原、Smad3、p-Smad3、m TOR、p-m TOR、PPAR-γ蛋白表达水平。结果:动物体内实验结果与Sham组比较,H/R组血浆ALT水平显著升高(P<0.05),G-H/R组血浆ALT水平与同一时间点H/R组相比较则明显下降(P<0.05);RT-PCR结果显示,与Sham组比较,H/R组α-SMA、Ⅰ型、Ⅲ型胶原m RNA表达水平随时间延长逐渐升高(P<0.05),G-H/R组与同一时间点H/R组比较,α-SMA、Ⅰ型、Ⅲ型胶原m RNA表达水平明显降低(P<0.05);各组肝组织中Hyp的含量与Ⅰ型、Ⅲ型胶原的表达趋势一致;肝组织病理形态学反应的肝纤维化程度与上述变化趋势一致;与Sham组相比,H/R组MMP-13 m RNA表达水平在H/R 0h、3h增加,随后其表达水平逐渐下降,于7d及15d降至一个较低的水平(P<0.05),H/R组TIMP-2 m RNA表达水平与Sham组相比各时间点均明显增加,差异有统计学意义(P<0.05)。与Sham组相比,H/R组MMP-13/TIMP-2 m RNA比值先升高后逐渐降低。而G-H/R 0h、3h、6h、72h组MMP-13 m RNA表达水平均呈不同程度低于相对应的H/R组,G-H/R7d、15d组则呈不同程度高于相对应的H/R组(P<0.05),G-H/R组与H/R组相比,TIMP-2 m RNA表达水平各时间点显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)。与H/R组相比,G-H/R组MMP-13/TIMP-2 m RNA比值先降低后升高。体外实验结果显示,H/R组肝星状细胞的凋亡率与Con组相比显著增加,G-H/R组肝星状细胞凋亡率与H/R组相比明显减少。H/R组与Con组相比,细胞中α-SMA和Ⅰ型胶原蛋白表达水平显著升高(P<0.05),TGF-β1、Smad3、p-Smad3、m TOR、p-m TOR的蛋白表达水平也显著升高(P<0.05),与此同时,PPAR-γ蛋白表达水平却显著下降(P<0.05)。G-H/R组与H/R组相比HSC中PPAR-γ蛋白表达水平增加(P<0.05),而TGF-β1、Smad3、p-Smad3、m TOR、p-m TOR蛋白表达量水平下降(P<0.05),与此同时细胞中α-SMA和Ⅰ型胶原蛋白的表达水平也下降。结论:Ghrelin在肝缺血再灌注损伤介导肝纤维化的进程中发挥了较好的抑制作用,可减轻或逆转肝脏的纤维化。其机制可能是:调节细胞外基质合成与降解的酶,使细胞外基质生成与降解重新处于新的平衡,进而抑制细胞外基质的过度沉积;抑制m TOR通路与TGF-β1/Smad3通路的相关蛋白,减少活化HSC数量;还有可能促进m TOR通路与TGF-β1/Smad3通路串话PPAR-γ的表达上调,进一步减少HSC活化或逆转活化HSC,发挥抗纤维化的作用。
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