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长久以来,由于没有充分科学证据的支持,人们普遍认为在发育完成后的成年哺乳动物的神经系统中不存在神经新生,而且神经细胞的死亡也是不可逆转的。直至1990年代,随着细胞标记技术的发展与完善,成年哺乳动物的神经新生才被普遍接受,并由此开启了现代神经科学的一个新的篇章。海马齿状回(dentate gyrus,DG)颗粒层下区(subgranular zone,SGZ)以及侧脑室下区(subventricular zone,SVZ)是目前公认的哺乳动物两个成年神经新生生态位,因为这两个区域存在着可以自我增殖、并且具有分化成神经细胞能力的神经干细胞。我们的研究,主要是针对成年海马的神经新生。因为大量实验已经发现,成年海马神经新生与处理认知信息、学习记忆息息相关。并且海马神经新生的异常也与精神分裂症、老年痴呆症等神经精神疾病有着密切联系。因此对于海马神经干细胞、以及神经新生整个过程的调控机制的研究是至关重要的。海马SGZ的PV+(parvalbumin)中间神经元被证实作为海马区主要的GABA能神经元参与到海马神经网络中,并对神经干细胞、成年神经新生起着直接调控的作用。但是,目前仍然缺乏对于这些PV+中间神经元是如何参与、或介导远程脑区对海马神经新生调控的研究。因此,我们着眼于此,通过单突触逆向示踪的伪狂犬病毒,特异标记这些齿状回PV+中间神经元,并且追溯到它们接受输入信号的一个主要基底前脑脑区:内侧隔核(medial septum,MS)。内侧隔核-海马通路(septohippocampal pathway)主要存在着两种神经递质的投射,即GABA能和胆碱能。但是,目前并无关于这一投射通路与海马神经新生相关的机制研究。通过逆向示踪以及正向示踪实验,我们发现MS区的GABA能细胞对DG-PV+中间神经元存在大量投射。进一步对其进行在体的功能性研究,我们发现这一内侧隔核-海马GABA能投射通路确实能够显著调控海马神经干细胞。当我们通过光遗传学技术(optogenetics)特异地激活MS区GABA能投射在DG区的投射终末,可以有效地控制海马神经干细胞维持在静息状态;反之,当我们利用化学遗传学技术(chemogenetics)特异地抑制这些GABA能投射终末在DG区的活动,会促进神经干细胞由静息到激活状态的转化。此外,利用膜片钳与钙影像技术,我们惊喜地发现,DG区中作为接受来自MS区GABA能信息输入的PV+中间神经元具有能够被抑制性神经递质GABA去极化的特殊性质,使其成为这一GABA能长程投射通路中的重要介导者。最后,我们利用Caspase3病毒诱导MS区GABA能神经细胞凋亡,以此长期破坏这一GABA能投射通路,发现这会使得海马区的神经干细胞池因过多激活而衰竭,并且造成神经新生的异常。综上所述,我们的研究在神经环路以及细胞水平上,证明了MS区GABA能神经投射可以通过海马PV+中间神经元,对海马神经干细胞以及神经新生进行长程调控。