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本论文分为四章:第一章为文献综述;第二章为基于抗偏头痛药物体系(药物体系)的白芷方药物制备工艺研究;第三章为基于抗偏头痛药物体系的白芷方药物质量控制方法研究;第四章为总结与讨论。第一章 文献综述对近年来白芷、藁本、天麻化学成分及药理研究进行了综述,共引用文献109篇。第二章 基于抗偏头痛药物体系的白芷方药物制备工艺研究本论文基于自然药学观药物体系特性具有自然性、协同性、亲和性表征的思想,使用本课题组建立的药代动力学-药效动力学关联方法(PK-PD-DI)研究白芷方,发现白芷方中酚酸类、苯酞类及香豆素类成分为白芷方抗偏头痛作用的药物体系组成成分,本章基于药物体系导向对白芷方中酚酸类、苯酞类及香豆素类成分进行了制备工艺研究。首先,对基于药物体系的白芷方药物(简称白芷方药物)的提取工艺进行了研究。采用L9(43)正交设计试验方法,考察了提取溶剂(A)、溶剂倍量(B)、提取时间(C)、提取次数(D)等4个因素。以阿魏酸、洋川芎内酯I及欧前胡素提取率为指标,综合分析正交试验结果,并结合实际生产,确定白芷方药物最佳提取工艺条件为:A3B2C2D2,即白芷方最佳提取工艺为:提取溶剂为a%乙醇,提取溶剂倍量为b倍,提取时间为c小时,提取次数为d次,并对白芷方药物提取工艺进行了验证。验证结果为:提取物平均出膏率为16.09%;总酚平均含量为14.76%,平均提取率为86.45%;阿魏酸平均含量为0.59%,平均提取率为91.97%;洋川芎内酯I平均含量为0.25%,平均提取率为94.23%;欧前胡素平均含量为0.22%,平均提取率为82.42%。继而,以对绿原酸(最早流出的酚酸类成分)的最大上样体积和阿魏酸、洋川芎内醋I和欧前胡素含量及转移率为考察指标,最终选择A型大孔吸附树脂作为富集白芷方药物的树脂。进而以阿魏酸、洋川芎内酯Ⅰ及欧前胡素转移率为主要考察指标对A型大孔吸附树脂富集工艺进行研究,最终确定最佳树脂富集工艺为:白芷、藁本、天麻饮片按处方比例直接混合,加入a倍量的b%乙醇加热回流提取c次,每次d小时,合并滤液,减压回收至无醇味(为提取溶剂的八分之一),加水分散至生药量的B倍体积(上样浓度为Cg/mL生药量),得上样液。上样液过A大孔吸附树脂柱,上样量与树脂体积比为1g生药:DmL树脂;树脂径高比为1:E;上样流速为FBV/h;上样后用GBV水洗除杂,水洗流速为HBV/h;然后用IBVJ%乙醇洗脱,洗脱流速为KBV/h,收集J%乙醇洗脱液,减压回收溶剂,真空干燥,得到白芷方酚酸类合苯酞类部位(白芷方富集物I),再用LBVM%乙醇洗脱,洗脱流速为NBV/h,收集M%乙醇洗脱液,减压回收溶剂,真空干燥,得到白芷方香豆素部位(白芷方富集物Ⅱ)。对白芷方富集工艺进行了三批验证,白芷方富集物I中平均得率为2.29%,阿魏酸平均含量为4.41%,平均转移率为86.00%;总酚平均含量为37.26%,平均转移率为30.95%;洋川芎内酯I平均含量为1.68%,平均转移率为91.17%;白芷方富集物Ⅱ中平均得率为1.46%,总酚平均含量为23.32%,平均转移率为12.38%;欧前胡素平均含量为2.10%,平均转移率为70.31%。最后,对白芷方各制备物进行了药效验证,结果表明白芷方水提物、醇提物、富集物均具有抗偏头痛作用,对升高大鼠大脑中NO含量,降低CGRP、ET-1含量作用无组间差异,且白芷方醇提物及富集物对升高大鼠血浆中5-HT含量高于水提物,而富集物出膏量(3.78%)远小于醇提物(16.04%)及水提物(36.99%),即酚酸类、苯酞类、香豆素类成分含量上升,非药物体系成分含量降低而药效不变甚至提高,表明酚酸类、苯酞类、香豆素类是白芷方抗偏头痛作用的主要有效物质基础,从而验证了基于药物体系的白芷方药物制备工艺设计与优选的精准性及其制备物的有效性。第三章 基于抗偏头痛药物体系的白芷方药物质量控制方法研究基于药物体系建立了白芷方药物中总酚、酚酸类指标性成分阿魏酸、苯酞类指标性成分洋川芎内酯Ⅰ、香豆素类指标性成分欧前胡素的含量测定方法。采用可见分光光度法,以阿魏酸为对照品,通过三氯化铁-铁氰化钾显色法,建立了白芷方药物中总酚的含量测定方法,阿魏酸线性方程为Y=23.907X-0.0173,r=0.9990(n=7),线性范围为0.00612mg～0.04284mg,平均加样回收率为101.9%,RSD为1.80%,测得白芷方全方中总酚的含量为2.75%;使用HPLC法建立了白芷方药物中酚酸类指标性成分阿魏酸的含量测定方法,阿魏酸的线性方程为Y=5097476.47X-41689.30,r=0.9999(n=8),线性范围为0.0277μg～2.216μg,平均加样回收率为102.0%,RSD为1.83%,白芷方中阿魏酸的平均含量为0.1170%;使用HPLC法建立了白芷方药物中苯酞类指标性成分洋川芎内酯Ⅰ的含量测定方法,洋川芎内酯Ⅰ的线性方程为Y=1823649.60X+4061.33,r=0.9999(n=8),线性范围为0.0129μg～1.032μg,平均加样回收率为100.69%,RSD为1.55%,测得白芷方全方中洋川芎内酯Ⅰ的含量为0.0421%;使用HPLC法建立了白芷方药物中香豆素类指标性成分欧前胡素的含量测定方法,欧前胡素线性方程Y=4529882.83X-2265.01,r=0.9999(n=8),线性范围为0.0256μg～2.048μg,平均加样回收率为99.31%,RSD为2.54%,白芷方中欧前胡素的平均含量为0.0436%。第四章 总结与讨论对本论文所做的工作进行了总结,并讨论了将白芷方富集物分成两部分的意义主要是为了进一步做配伍研究。论文创新点:建立了基于药物体系的白芷方药物制备工艺:建立了基于药物体系的白芷方药物的质量控制方法。