【摘 要】
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微管参与许多关键的细胞过程,包括细胞分裂,细胞形状维持,囊泡运输和运动调节等。因此,微管一直被视为癌症化疗药物中极具吸引力的靶标。目前,FDA已批准几种与紫杉醇和长春花生物碱位点高效结合的抑制剂用于癌症治疗。尽管这些微管蛋白抑制剂在临床上取得了巨大的成功,但它们存在着明显的局限性:如由助溶剂引起的过敏反应、转运蛋白介导的耐药性、严重的副作用、生物利用度差等。然而,与其他结合位点抑制剂相比,秋水仙碱
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微管参与许多关键的细胞过程,包括细胞分裂,细胞形状维持,囊泡运输和运动调节等。因此,微管一直被视为癌症化疗药物中极具吸引力的靶标。目前,FDA已批准几种与紫杉醇和长春花生物碱位点高效结合的抑制剂用于癌症治疗。尽管这些微管蛋白抑制剂在临床上取得了巨大的成功,但它们存在着明显的局限性:如由助溶剂引起的过敏反应、转运蛋白介导的耐药性、严重的副作用、生物利用度差等。然而,与其他结合位点抑制剂相比,秋水仙碱结合位点抑制剂具有结构简单、毒性低、溶解度高、多药耐药性问题少等优点。到目前为止,秋水仙碱位点微管蛋白聚合抑制剂仅有进入临床研究阶段的小分子,还没有被批准上市的抗癌药物。综上所述,研究开发新型、高效的秋水仙碱结合位点微管蛋白聚合抑制剂具有重要意义。吡啶并嘧啶类稠杂环具有广泛的药理活性,在抗肿瘤领域研究中有着巨大的吸引力。本课题以化合物4a为结构基础,基于文献总结和分子对接,设计25个未见文献报道的以吡啶并[3,2-d]嘧啶为母核的多官能团衍生物,并通过逆合成分析设计合成工艺,同时对反应时间、溶剂、投料比等进行考察,最终目标化合物由2-氯-3-硝基吡啶、4-氨基苯硼酸频哪醇酯、3-氨基苯硼酸频哪醇酯、氯甲酸苯酯以及各类胺为起始原料,经亲核取代、还原、环合、氧化等有机合成反应制备,目标化合物的结构经~1H NMR、13C NMR、HRMS进行确证。采用MTT法,以人肺癌细胞A549和人前列腺癌细胞PC-3为测试细胞株,秋水仙碱为阳性对照,对目标化合物进行体外细胞抑制活性测试。结果表明浓度为100μM时,大多数目标化合物对A549和PC-3有较好的抑制活性,除C2外,其余化合物的抑制率均高于阳性对照秋水仙碱。B系列化合物(B1~B14)体外抑制肿瘤细胞增殖效率优于A系列化合物(A1~A7),表明脲结构侧链中仲胺更有利于增强目标化合物的抑制率。选择抑制活性优异的化合物A3、A7、B7、B11、B14、C4,测定它们对细胞A549和PC-3的IC50值,得出A7与B14对人前列腺癌细胞有较高的抑制活性,IC50值分别为8.93μM和7.83μM,B11对人肺癌细胞的IC50值为14.92μM。本研究为开发高效低毒的秋水仙碱结合位点抑制剂奠定了基础。
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