第一部分房颤患者冠脉介入治疗后不同抗栓治疗方案的安全性和有效性分析目的回顾性探讨经皮冠脉介入治疗的冠心病合并心房颤动患者不同抗凝治疗方案对主要不良心脑血管事件风险的影响,并评估不同抗凝治疗方案的出血风险。方法回顾性选择我院心内科自2008年1月~2015年12月收治的冠心病行经皮冠脉介入治疗合并心房颤动的246例患者,根据抗凝治疗方案将患者分为三组,为双联抗血小板抗栓组(阿司匹林加氯吡格雷,简称DT组);三联抗栓组(华法林加阿司匹林加氯吡格雷,简称TT组);华法林加单一抗血小板抗栓组(华法林加阿司匹林,或者华法林加氯吡格雷,简称WS组),随访1年,评估三组患者的大出血发生风险,随访观察三组患者1年内主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular event,MACCE)风险。结果246例患者中,男性159例,女性187例,平均年龄为67.3±5.4岁,DT组207例,TT组11例,WS组28例。根据TIMI出血分级标准,随访1年发现三组患者的大出血发生率分别为:DT组0%,TT组18.2%,WS组7.2%。三组间的大出血发生率有显著统计学差异(P<0.05)。随访期间,10例患者死亡,50例发生心肌梗死,40例行再次冠脉血运重建,26例发生脑卒中,1例发生支架内血栓。三组患者发生主要不良心脑血管事件的发生率分别为:DT组53.1%,TT组45.4%,WS组42.8%。三组间的主要不良心脑血管事件发生率无显著统计学差异(P>0.05)。然而,联合应用阿司匹林和氯吡格雷的二联抗栓治疗有增加脑缺血性卒中发生率的风险。结论房颤患者冠脉介入术后应用三联抗栓治疗会显著增加发生大出血的风险,同时并未显著降低随访1年的主要不良心脑血管事件发生率。双联抗血小板抗栓方案具有较低的大出血发生风险,同时并未显著增加主要不良心脑血管事件的发生风险。但阿司匹林和氯吡格雷的二联抗栓治疗有增加发生脑缺血性卒中发生率的风险。第二部分房颤患者冠脉介入术后抗栓治疗的meta分析目的我们通过对28篇文献涉及的31346人进行的Meta分析,评估对于接受长期口服抗凝治疗和冠脉介入治疗后的房颤患者,比较三联抗栓治疗和二联抗栓治疗的有效性和安全性。方法1.资料检索:基于MEDLINE、EMBASE、Cochrane图书馆、Cochrane对照试验中心注册库及中文万方数据库,检索关于抗栓治疗的随机对照研究和注册性研究。2.文献筛选:根据入选标准和排除标准,应用Endnote文献管理管理软件将入选文献进行整理,并对文献进行初步筛选和再次筛选,选择所需的随机对照试验文献。3.资料收集:制备临床数据资料提取表,包括基本信息、文献基本特征、文献的偏倚风险评价以及主要和次要临床结局。主要临床结局为不良心脑血管事件,次要临床结局为全因死亡、心肌梗塞、缺血性卒中、支架内血栓、大出血和不良事件。将每项试验的信息收集完整,若文献相关信息不全,则联系通讯作者获取。4.文献质量评价:按照改良的JADAD量表评价纳入RCT的方法学质量[5],包括(1)随机序列产生:恰当是2分,不清楚是1分,不恰当是0分;(2)分配隐藏方式:恰当是2分,不清楚是1分,不恰当是0分;(3)盲法应用:恰当是2分,不清楚是1分,不恰当是0分;(4)撤出和退出:描述是1分,未描述是0分。总分1-3分是低质量研究,4-7分是高质量研究。应用纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa Scale,NOS)评价队列研究的研究质量。通过3大块共8个条目评价队列研究,具体包括研究人群选择、可比性、暴露评价和结果评价。NOS对文献质量评价采用了星级系统的半量化原则,满分为9颗星。5.数据的分析:应用Stata 14.0软件进行统计分析。各项临床结局指标的评价采用森林图表示,并对各研究进行异质性检验和偏倚风险评估,I2>50%表示有显著地异质性。若有明显异质性则采用敏感性分析,剔除异质性较大研究,并应用随机效应模型分析数据。亚组分析评价不同抗栓治疗方案和抗栓时间的效果。结果1.检索后初步获得894篇文献,通过阅读题目、摘要,初筛剔除729篇文献;再通过阅读全文剔除137篇文献,最终纳入28篇文献,涉及31346人,平均随访14.2个月。2.两组患者的基本特征,如年龄、性别以及高血压等参数无显著性差异。3.纳入的1项随机对照临床试验中,研究质量较高;27项队列研究中,13项为前瞻性研究,方法学可靠性较高;14项为回顾性研究,研究质量不高。4.25项研究报道了不良心脑血管事件,其中三联抗栓组共14782例患者,3399例出现心脑血管事件(22.9%);二联抗栓组有20706例患者,5511例患者出现心脑血管事件(26.6%)。随机效应模型分析结果提示与二联抗栓治疗相比,三联抗栓治疗对不良心脑血管事件的发生率无明显影响(RR,0.95;95%可信区间(confidence interval,CI),0.84-1.07,P=0.39;I2=83.7%),虽然有明显异质性,但敏感性分析发现该异质性并不影响临床试验的最终结果。各种不同的抗栓治疗方案中,三联抗栓组的心脑血管不良事件的风险最低,华法林联合阿司匹林二联抗栓组的心脑血管事件风险最高。5.共25项研究报道了全因死亡的数据。其中三联抗栓组共14782例患者,1416例死亡(9.5%);二联抗栓组有20706例患者,2722例患者死亡(13.1%)。随机效应模型分析结果提示与二联抗栓治疗相比,三联抗栓治疗对全因死亡无明显影响(RR,0.94;95%CI,0.78-1.12,P=0.46;I2=76.9%)。虽然有明显异质性,Begg检验和Egger检验未提示有显著的发表偏倚,敏感性分析未发现对最终结果产生明显影响的临床试验。各种不同的抗栓治疗方案中,华法林联合氯吡格雷二联抗栓组的全因死亡风险最低,华法林联合阿司匹林二联抗栓组的全因死亡风险最高。6.共21项研究报道了心肌梗死的数据。其中三联抗栓组共8154例患者,448例患者出现心肌梗死(5.5%);二联抗栓组有12186例患者,704例患者患者出现心肌梗死(5.8%)。固定效应模型分析结果提示与二联抗栓治疗相比,三联抗栓治疗对心肌梗死无明显影响(RR,0.94;95%CI,0.83-1.07,P=0.35;I2=35.4%)。Begg检验和Egger检验未提示有显著的发表偏倚,敏感性分析未发现对最终结果产生明显影响的临床试验。各种不同的抗栓治疗方案中,三联抗栓组的心肌梗死风险最低。7.共19项研究报道了缺血性卒中的数据。其中三联抗栓组共12769例患者,423例患者缺血性卒中(3.3%);二联抗栓组有17056例患者,729例患者缺血性卒中(4.3%)。固定效应模型分析结果提示与二联抗栓治疗相比,三联抗栓治疗明显减少脑缺血性卒中的发生率(RR,0.80;95%CI,0.70-0.90,P<0.001;I2=45.9%)。Begg检验和Egger检验未提示有显著的发表偏倚,敏感性分析未发现对最终结果产生明显影响的临床试验。各种不同的抗栓治疗方案中,三联抗栓和华法林联合氯吡格雷二联抗栓组的缺血性卒中风险最低。8.共13项研究报道了支架内血栓的数据。其中三联抗栓组共4188例患者,72例患者出现支架内血栓(1.7%);二联抗栓组有7779例患者,145例患者有支架内血栓(1.8%)。固定效应模型分析结果提示与二联抗栓治疗相比,三联抗栓治疗对支架内血栓无明显影响(RR,0.97;95%CI,0.69-1.36,P=0.86;I2=14.6%)。Begg检验和Egger检验未提示有显著的发表偏倚,敏感性分析未发现对最终结果产生明显影响的临床试验。各种不同的抗栓治疗方案中,三联抗栓组的支架内血栓风险最低。9.共26项研究报道了大出血的数据。其中三联抗栓组共14831例患者,1742例出现大出血(11.7%);二联抗栓组有18390例患者,1259例患者大出血(6.8%)。随机效应模型分析结果提示与二联抗栓治疗相比,三联抗栓治疗明显增加大出血风险(RR,1.71;95%CI,1.41-2.06,P<0.001;I2=69.9%)。Begg检验和Egger检验未提示有显著的发表偏倚,敏感性分析未发现对最终结果产生明显影响的临床试验。各种不同的抗栓治疗方案中,三联抗栓组的大出血风险最高,华法林联合氯吡格雷二联抗栓治疗的大出血风险最低。10.不良事件包括全因死亡、心肌梗死、支架内血栓、缺血性卒中和大出血。共24项研究报道了不良事件的数据。其中三联抗栓组共14627例患者,5136例有不良事件(35.1%);二联抗栓组有18186例患者,6533例患者死亡(35.9%)。随机效应模型分析结果提示与二联抗栓治疗相比,三联抗栓治疗有增加不良事件的趋势(RR,1.07;95%CI,0.97-1.17,P=0.18;I2=82.9%)。Begg检验和Egger检验未提示有显著的发表偏倚,敏感性分析未发现对最终结果产生明显影响的临床试验。各种不同的抗栓治疗方案中,三联抗栓组的不良事件风险最高,华法林联合氯吡格雷二联抗栓治疗的不良事件风险最低。11.根据不同随访时间,我们对抗栓治疗对心脑血管事件的影响进行亚组分析。短期随访为随访时间<12个月,中长期随访为随访时间≥12个月。其中短期随访组有6项研究,中长期随访组有22项研究。短期随访亚组中,随机效应模型分析结果提示与二联抗栓治疗相比,三联抗栓治疗有减少心脑血管事件的风险的趋势(RR,0.76;95%CI,0.55-1.05,P=0.10;I2=31.9%)。中长期随访亚组中,随机效应模型分析结果提示与二联抗栓治疗相比,三联抗栓治疗对心脑血管事件发生率无明显影响(RR,0.98;95%CI,0.85-1.12,P=0.72;I2=86.2%)。因此,各种不同的抗栓治疗方案中,在短期随访时(<12个月),华法林、氯吡格雷和阿司匹林三联抗栓治疗的主要心脑血管事件的风险最低。在中长期随访时(12≥个月),华法林联合氯吡格雷二联抗栓治疗的主要心脑血管的风险最低。结论1.长期应用抗凝药的房颤患者接受冠脉介入治疗后,可在短期内(<12个月)应用华法林、氯吡格雷和阿司匹林三联抗栓治疗,可降低短期的不良心脑血管事件的风险;可在中长期内(≥12个月)应用华法林和氯吡格雷的二联抗栓治疗,可降低中长期的不良心脑血管事件的风险。2.三联抗栓治疗较二联抗栓治疗,增加大出血风险,是否可以应用新型口服抗凝药降低大出血风险,尚需更多高质量的临床试验验证。