【摘 要】
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研究背景:白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤病,主要临床表现为累及皮肤、粘膜、毛发的境界清晰的瓷白色色素脱失斑。全球发病率为0.5%-1%,各地区发病率存在较大差异。皮疹通常不伴有其他自觉症状,但由于其损容性特征及病情迁延不愈的特点,严重损害患者的心理健康及社会交往。流行病学研究证明,白癜风患者自身及一级亲属患有自身免疫性疾病（如自身免疫性甲状腺功能减退、恶性贫血、系统性红斑狼疮、Addison病及
【基金项目】
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安徽省转化医学研究项目（ZHYX2020A005）; 安徽省高校协同创新计划（GXXT-2020–064）; 安徽医科大学临床医学学科建设项目（2021lcxk008）
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研究背景:白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤病,主要临床表现为累及皮肤、粘膜、毛发的境界清晰的瓷白色色素脱失斑。全球发病率为0.5%-1%,各地区发病率存在较大差异。皮疹通常不伴有其他自觉症状,但由于其损容性特征及病情迁延不愈的特点,严重损害患者的心理健康及社会交往。流行病学研究证明,白癜风患者自身及一级亲属患有自身免疫性疾病（如自身免疫性甲状腺功能减退、恶性贫血、系统性红斑狼疮、Addison病及炎症性肠病等）的概率明显增加。系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）是一种以循环系统中存在多种自体抗体为特征的结缔组织疾病,对皮肤、心脏、肾脏、神经等多个器官和系统均可产生影响。含有核酸的持续性凋亡碎片可通过激活核酸识别受体来刺激炎症反应的产生,导致SLE患者免疫失调及机体损伤。主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex,MHC）是人类基因组中最具多态性的基因之一,对先天免疫和适应性免疫都有重要影响,被证明参与至多种自身免疫性疾病的发病机制中。传统GWAS研究识别出的变异多位于非编码区,无法满足对复杂疾病发病机制研究的需要,经典HLA等位基因和氨基酸多态性的基因型填充使得对MHC区域关联信号的精细定位成为可能,能够对复杂疾病的遗传学变异进行更有效的发掘。研究目的:基于中国人群特异性的HAN-MHC参考数据集及千人计划数据集,利用两种参考数据集对GWAS所获得的白癜风及SLE的MHC区域数据进行基因型填充,继而进行精细定位研究,探讨MHC区域变异在白癜风及SLE发病过程中的作用,并从遗传学角度探讨白癜风及SLE的疾病相关性。研究方法:利用Illumina 610-Quad Bead Chip芯片对1117例白癜风病例、1046例SLE病例和1693例健康对照样本进行SNP分型,随后对所获得的MHC区域GWAS数据进行基因型填充,利用相关性分析及逐步回归分析对疾病相关遗传变异进行发掘。随后对所获得的白癜风及SLE数据进行复杂性状关联分析,探究两种疾病在MHC区域的相关性。研究结果:白癜风人群中共计1776个突变达到了显著性阈值(P=1.32×10-6),包括1725个SNPs,2个CNVs,11个HLA等位基因（5个两位经典等位基因和6个四位经典等位基因）,38个氨基酸位点。SLE中共计1266个突变达到显著性阈值(P=1.25×10-6),其中包括1217个SNPs,5个CNVs,5个HLA等位基因（2个两位经典等位基因和3个四位经典等位基因）,39个氨基酸位点。白癜风与SLE MHC区域关联最显著的位点分别为rs113465897(P=1.03×10-13,OR=1.64,95%CI=1.44-1.87)和rs3129898(P=4.21×10-17,OR=1.93,95%CI=1.66-2.25)。逐步回归分析显示,白癜风与HLA-DQB1*0301(p=4.53×10-7,OR=0.62,95%CI=0.52-0.75)、HLA-DPB1*03:01(p=1.07×10-6,OR=1.94,95%CI=1.49-2.53),SLE与HLA-DQB1*0301(p=4.53×10-7,OR=0.62,95%CI=0.52-0.75)也具有独立的相关性。复杂性状关联分析证明两种疾病在MHC区域的相关性为0.79(P=5.99×10-10,SE=0.07),具有正相关性。结论:本研究发现了与白癜风（rs113465897,rs3130969,HLA-DPB1*03:01）和SLE（rs3129898）相关的MHC区域的新的易感信号,并证实了已报道的与SLE相关的等位基因HLA-DQB1*0301。我们揭示了白癜风和SLE的新的遗传易感性,促进了对该病的功能机制的研究,并从群体遗传学的角度论证了白癜风和SLE的相关性。
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