NLRP3炎性小体在大鼠癫痫持续状态模型中的表达及作用机制研究

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背景癫痫持续状态(Status epilepticus,SE)是医学上的危急重症之一,可导致中枢神经系统急性和持久性损害,尤其是海马等边缘系统神经元的损伤。研究证实,脑部炎症能够增加神经元兴奋性,降低癫痫发作阈值,而且很可能参与癫痫发作的分子,结构和突触的变化。NLRP3炎性小体的激活能够引起炎性因子IL-1β、IL-18的成熟及释放,在中枢神经系统固有免疫中发挥重要作用。但它在癫痫的发生发展过程中所起的作用,至今未见报道。方法我们通过杏仁核点燃制作SD大鼠SE模型,检测大鼠海马IL-1β,Caspase-1和NLRP3的动态表达,并观察NLRP3在海马小胶质细胞中是否表达。为进一步验证NLRP3炎性小体的激活是否能够引起SE相关的神经损害,我们经第三脑室内分别泵入人工脑脊液,control si RNA,NLRP3 si RNA,或Caspase-1 si RNA预处理后,观察相应的SE大鼠海马IL-1β,IL-18和Caspase-1表达变化,海马神经元死亡存活情况以及自发性反复发作的改变。结果与对照组相比,IL-1β和NLRP3炎性小体组分的表达水平在SE诱发成功后的3小时开始上升,并在12小时达到高峰。敲除NLRP3或Caspase-1基因能够使IL-1β和IL-18在SE诱发成功后12小时的高峰表达水平得到下调,能够明显延缓癫痫发生并减弱癫痫自发性反复发作的严重程度。另外,敲除NLRP3或Caspase-1基因能够显著减少SE大鼠诱发成功后6周的海马CA1和CA3区的神经元死亡。结论本研究首次证实NLRP3炎性小体在大鼠癫痫持续状态模型中的海马表达上调,并且进一步验证敲除NLRP3炎性小体后对SE大鼠有神经保护作用。NLRP3炎性小体有可能成为潜在的新的癫痫发作治疗的靶点。
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