阿尔茨海默症(AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,前脑条件性早老素基因1和早老素基因2双敲除(cDKO)小鼠表现出类似AD的进行性的神经退行性病理变化,包括认知能力衰退和前脑退化等。为了探索组蛋白去乙酰化水平在AD发生过程的机制,本实验以cDKO小鼠为动物模型,观察使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂后,cDKO小鼠行为学水平、脑形态学及生化水平的变化。结果发现,连续注射组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠21天后,5月龄cDKO小鼠的情景恐惧记忆与对照小鼠相比没有显著差异,而未接受抑制剂的cDKO小鼠的情景恐惧记忆则明显受损。但是丁酸钠注射对杏仁核依赖的线索恐惧记忆无影响。此外,丁酸钠还能改善cDKO小鼠前脑退化的表型,并且此药物的神经保护作用在停药一个月以后仍有效：曾接受药物组的6月龄cDKO小鼠相对于未曾接受药物组的同龄cDKO小鼠皮层厚度明显增加,侧脑室面积明显减小,海马CA1辐射层的突触密度显著升高。另外,和对照小鼠相比,cDKO小鼠皮层中乙酰化的组蛋白H3明显降低,Tau蛋白磷酸化以及GFAP的表达升高,而给cDKO小鼠注射21天的组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠后则能显著增加其皮层中的组蛋白H3的乙酰化水平,并降低Tau蛋白的磷酸化的表达。这些结果表明,组蛋白乙酰化水平降低可能是引起cDKO小鼠AD表型的一个重要因素。本研究的开展不仅有助于研究者进一步揭示组蛋白乙酰化在长时记忆中的调控机制,在治疗神经退行性病症方面的表观遗传机制,还将为组蛋白乙酰化作为治疗学习记忆障碍疾病及神经退行性疾病的靶标提供实验依据。