接种预防性疫苗是预防和控制传染病爆发的重要举措。预防用疫苗的临床试验是疫苗上市前的重要阶段,科学合理的试验设计和正确全面的统计分析为预防性疫苗在人群中广泛和安全的使用提供了重要保障。在预防性疫苗临床试验的设计和实施中,除了要严格遵守《疫苗临床试验技术指导原则》以及《疫苗临床试验质量管理指导原则》1等相关的指导原则外,还有很多关键性技术问题需要进行更为深入的探讨。在疫苗的临床试验中,尤其是针剂型疫苗的临床试验中,常会发生由于运输或存贮的不当而导致试验疫苗破损的情况。因此,需要配备一定数量的备用苗来保证免疫接种的顺利完成。只有对备用苗配备方案的正确选择以及分组遮蔽方法的有效实施才能尽可能避免出现试验破盲,保证整个疫苗临床试验顺利进行。试验设计中样本含量估计的准确性,影响试验结论的可靠性。安全性分析是疫苗临床试验的重要组成部分,基于疫苗本身和受试者的特殊性,安全性应首先予以保证,常规的安全性分析并不能满足要求,深入而全面的安全性评估很有必要。在创新性疫苗临床试验的保护效果评价中,由于疫苗的临床有效性与免疫学指标没有得到确证,只能通过临床终点来评价其有效性。对于此类疫苗,需要探索性的研究受试人群的应答机制,提供确定免疫应答的机制,所以在临床保护效力研究中探索性进行免疫原性指标与保护效力关系的分析十分必要。本课题在对药物和疫苗临床试验的试验设计和统计分析进行回顾的基础上,结合ev71疫苗的iii期临床试验,对预防性疫苗临床试验的试验设计和统计分析进行探讨。本研究的主要工作和结果如下:1.提出疫苗临床试验中盲态下获取备用苗的间接遮蔽法和在线实时分配法。与传统的直接遮蔽法比较发现,在线实时遮蔽法可以即时产生备用苗的随机编号,实现备用苗的充分共享和及时补充,使备用苗的配备更灵活、经济和高效。2.对以评价保护效力、免疫原性和批间一致性为主要终点的疫苗临床试验的样本含量进行估计。以保护效果为终点的临床试验为例,实施在信息量达到75%进行一次期中分析的成组序贯分析可以在很大程度上节约样本量,并在期中分析时达到较高的检验效能。3.对单个疫苗的不良事件发生率随年龄的变化趋势、不良事件的严重程度的影响因素、不良事件发生率在仅接受一剂和成功接种两剂的安全性分析集间的比较等进行深入分析。以diploid细胞的ev71疫苗为例,通常不良事件的发生率随年龄增加而下降,但需要受试者语言描述的不良事件发生率随年龄增加反而下降。完成加强针接种的受试者,不良事件的发生率和严重程度一般都低于完成首次接种后的。4.对不同疫苗的安全性进行比较。以三家ev71疫苗的安全性比较为例,采用纳入交互作用的logistic回归模型和meta分析的方法进行分析。三家的安全性都令人满意,vero细胞的ev71疫苗相比于diploid细胞ev71疫苗,不良事件发生率更低。5.通过roc曲线对血清中和抗体与免疫保护的关系进行有效性抗体水平探索分析。以diploid细胞ev71疫苗为例,如果考虑的是疫苗对于手足口病的保护效果,那么抗体滴度选为1:16时较为合适。本课题的创新点:1.提出疫苗类临床试验中盲态下获取备用苗的间接遮蔽法和在线实时分配法,与传统的分组遮蔽方法相比,提高了遮蔽效果,降低了研究成本,尤其采用在线实时分配法后备用苗的整个替补过程都是由计算机网络控制和给出,极大地降低了破盲的风险,很好的保证了分组的隐蔽性,同时最大程度的利用了每一个备用苗,是不等量配备方案中最经济和高效的;2.提出了更为全面和深入的疫苗临床试验安全性评价分析策略,对三个不同的EV71疫苗临床试验安全性数据进行了Meta分析,并采用考虑交互作用的模型进行了比较;3.采用ROC曲线分析对以评价保护效力为主要终点的疫苗临床试验有效性抗体水平进行探索。本研究在借鉴国内外药物临床试验和疫苗临床试验相关研究的基础上,对预防性疫苗临床试验的统计学设计和统计分析策略进行探讨,为全面深入的安全性分析和有效性探索研究提供了有价值的参考。