【摘 要】
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Pim-1激酶调控细胞周期的多种生物学过程,并且参与许多有关癌细胞的重要信号通路。它在肿瘤的形成及发展中发挥着重要的作用,因此研究新型有效的Pim-1激酶抑制剂对于肿瘤的治疗具有重大意义。本论文对虚拟筛选出的10-DEBC化合物进行大环化的结构修饰,提出了对化合物10-DEBC进行大环化的修饰策略:通过分子动力学模拟的方法优化和评价大环化化合物的空间构象,指导大环化合物的结构修饰,筛选出了亲和力最
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Pim-1激酶调控细胞周期的多种生物学过程,并且参与许多有关癌细胞的重要信号通路。它在肿瘤的形成及发展中发挥着重要的作用,因此研究新型有效的Pim-1激酶抑制剂对于肿瘤的治疗具有重大意义。本论文对虚拟筛选出的10-DEBC化合物进行大环化的结构修饰,提出了对化合物10-DEBC进行大环化的修饰策略:通过分子动力学模拟的方法优化和评价大环化化合物的空间构象,指导大环化合物的结构修饰,筛选出了亲和力最强的大环化衍生物。设计并探索了四条大环化衍生物的合成路线,克服了苯并[b]吡啶[4,3-e][1,4]恶嗪类化合物分子内大环化的难点。合成了10个全新的14元环至16元环的目标大环化合物,并全部进行了结构确认。使用ADP-Glo激酶分析方法对其进行生物活性的测定,结果显示相比于先导化合物10-DEBC(IC50=2340 n M),H1(IC50=433.7n M)的抑制活性得到了显著的提高。对H1进一步的结构修饰,得到了三个抑制活性较高的化合物,其中H3的抑制活性为IC50=81.49 n M,相比于H1其抑制活性提高了约5倍,H10的抑制活性为IC50=57.34 n M,其抑制活性提高了约8倍,H5的抑制活性为IC50=35.13 n M,其抑制活性提高了约12倍。通过求解化合物H3与Pim-1激酶复合物的蛋白结晶并结合化合物的Pim-1激酶的抑制活性检测结果,总结出了初步的构效关系:（1）大环化合物脂肪链的中间氮原子与Asp128形成了较好的盐桥相互作用;（2）苯并[b]吡啶[4,3-e][1,4]恶嗪环区的吡啶氮原子与激酶铰链区Lys67形成良好的氢键作用力;（3）大环结构提供一个连续的疏水表面,延伸到了Pim-1激酶的疏水口袋空间,这可能会增强大环侧链与疏水氨基酸之间的疏水作用力,而且又稳定了化合物的构象,有利于提高活性。
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