[背景和目的]癌症顽痛是一公认的世界性难题。它是21世纪公共健康的大敌。根据2000年世界卫生组织(WHO)报告,全球范围内约有300万～400万癌症病人承受着疼痛的折磨,无法得到及时的治疗。在接受治疗的癌症病人中50%有不同程度的疼痛,70%的晚期癌症病人认为癌痛是主要症状,30%的癌症病人有难以忍受的剧烈疼痛。近年我国的调查报告显示:伴有不同程度疼痛的癌症病人占51%～61.6%。有效的镇痛治疗对提高癌症病人的生活质量十分重要。WHO和我国政府都将癌痛列为急需解决的重点问题之一。1986年,WHO制订了癌痛药物治疗三阶梯方案。中国于1993年制定了“癌症三阶梯止痛”指导原则。既根据患者疼痛的轻、中、重分别选择第一(以阿司匹林为代表的非阿片类药物)、第二(以可待因为代表的弱阿片类药物)及第三(以吗啡为代表的强阿片类药物)阶梯的止痛药。该方案可以使85%癌症患者的疼痛得到有效缓解,75%以上晚期患者的疼痛得以解除。即便如此,仍然有约8%的患者经各种药物治疗不能缓解疼痛,而需要外科手术的方式帮助解决。在众多的外科手术方式中,采用脑立体定向技术,选择脑内核团毁损来控制癌痛,因其创伤小、效果肯定、范围覆盖全身,很受患者和医生所接受。全世界的神经外科学者对此进行了不懈的努力,有代表性的是Spiegel教授在1947年选择丘脑,Mark1960年选择丘脑束旁核,Bosch1991年选择丘脑腹后外侧核,汪业汉1997年选择脑内多核团(丘脑中央中核+扣带回),本课题组2003年选择丘脑中央中核,Romanelli P 2004年选择中脑脊丘束,Yen在2005年选择双侧扣带回毁损缓解癌症顽痛,都取得了肯定的效果,先后报道了他们的经验。更令人振奋的是近十年来,国外采用对人基本无创伤的伽玛刀技术,对上述核团毁损治疗癌痛进行了报道。本课题既在此背景下,对下面三个目的进行进一步的探索。目的一:如同上面所说,在众多的运用于治疗癌症顽痛的脑内核团中,究竟那个核团毁损后的镇痛效果更好?据相关文献检索,目前国内外尚没有学者对他们进行对比研究报道。本课题拟采用大鼠进行动物实验,比较上述几个临床常用核团的镇痛效果,为临床镇痛的应用提供客观的科学实验依据。目的二:在相关动物实验的基础上,结合文献对中央中核镇痛的研究报道,应用微创的脑立体定向热凝射频技术,选择该核团毁损治疗一定数量的各类癌症顽痛患者,总结其镇痛效果、并发症、CT定位该核团以及电极热凝射频核团等方面的经验。目的三:近年来国外应用无创的伽玛刀技术,对脑内的某些核团一次性照射毁损,治疗癌症顽痛的文献报道不少。国内此项工作基本上尚未开展,本课题拟在上述工作的基础上,选择相同的中央中核用伽玛刀毁损,就其镇痛效果和并发症与热凝射频进行对比研究,同时对此项工作的经验进行总结报道。【方法】针对研究的第一个目的,为了比较脑内常用核团毁损后的镇痛效果,本课题选用大鼠30只,分为假损伤组(Sham)及丘脑中央中核(CM)、丘脑束旁核(PF)、丘脑腹后外侧核(VPL)、丘脑中央中核加扣带回毁损组(CM+cg),将2μL 10%苯酚/甘油立体定向注至相应核团进行毁损,然后用下面两种方法进行检测。方法一:鼠尾温热刺激嘶叫法,以量化电流刺激强度检测核团毁损前后的痛阈。方法二:测量福尔马林诱导动物的舔咬时间、挠曲时间、以及畏缩次数来量化观察某核团毁损后的镇痛效果。为了探索CM核的镇痛效果和并发症,本课题选择癌症患者90例,男性54例,女性36例。年龄35～88岁,中位年龄62岁。其中肺癌36例,鼻咽癌21例,肠癌10例,胰腺癌8例,骨癌8例,肾癌4例,肝癌3例。应用脑立体定向技术,对CM核行热凝射频毁损。先在局麻下,安置好脑立体定向仪框架。再行CT扫描靶点定位,求出CM的三维立体坐标(X=8mm,Y=-8mm,Z=0mm)。为了在扫描中能准确得到前、后连合的轴位图像,我们的经验是将外眦上方2mm之点与外耳门中点上方35mm之点的连线作为CT扫描的基线,由此向上作薄层扫描几个平面,即能达到目的。应用射频仪和配套的电极(直径为1.8mm,尖端裸露长度4mm),进行电生理刺激和射频。将电极送入靶点后,先进行低频(2Hz)和高频(100Hz)的电生理刺激验证核团的位置,尽量保证运动和感觉功能不受损伤,再行可逆性毁损实验(45℃,30秒),确定无明显并发症,逐渐加温到70℃～75℃,持续90秒。按世界卫生组织提出的疼痛10分评分法和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD),来量化评定患者手术前后的镇痛效果。对比研究伽玛刀与热凝射频毁损脑内核团的镇痛效果和并发症。本课题选择了癌症顽痛患者15例,男性9例,女性6例。年龄21—78岁,中位年龄47岁。其中肺癌5例,鼻咽癌3例,肠癌3例,恶性淋巴瘤2例,子宫颈癌和骨癌各1例,以伽玛刀技术对相同的CM核进行毁损。行MR定位前,先在头部标出AC—PC的体表标志线,既鼻翼下缘与耳垂切迹所作的一条连线,并要求使头架的基底环尽可能与标志线相平行,头架正中矢状面尽可能与头颅正中矢状面重叠。用1.5T的MRI行薄层定位扫描,这样可准确得到AC-PC连线的轴位图像。在这张图像上定出CM核的三维立体坐标,以此坐标为中心,在计划系统中勾画直径约为6mm近似CM核团的靶区。使用4mm准直器,一个等中心点,用50%—60%等剂量曲线包绕,中心最大剂量达160GY,同时行双侧CM核伽玛射线照射毁损。用上述两种量化疼痛的评定指标,在手术前后进行评分,比较它们的镇痛效果和并发症,同时总结此项工作的经验。【结果】本课题成功建立了大鼠丘脑核团毁损模型,30只大鼠全部存活。组织切片可见毁损核团神经坏死,空洞形成,有红细胞浸润,损伤边界清晰,周围有反应性水肿带。而假损伤组则未见神经坏死及空洞形成。经MR检查显示,毁损的部位、范围准确,界限清楚,其周围可见轻微水肿带。采用“温热刺激鼠尾嘶叫法”分别检测了大鼠的不同核团毁损前后热感觉的痛阈值。各组间术前痛阈差别无统计学意义(P＞0.05)。术后各手术组痛阈均较术前有提高(P＜0.01),而Sham组术后痛阈则无明显改变。将术前、后痛阈改变值进行组间比较发现:各手术组痛阈差值与Sham组比较差异显著(P＜0.001),VPL组与其他三个手术组比较差异显著(P＜0.01),而CM、PF、以及CM+cg组间比较则差异不显著(P＞0.05)。皮下注射福尔马林立刻发生疼痛反应为第一时相,持续约3-5分钟,之后约有10-15分钟动物安静下来,接着出现第二时相持续20-40分钟左右。One way ANOVA分析5组大鼠在第一时相,各丘脑核团毁损组舔咬时间与Sham相比差异有显著意义意义(P＜0.01),VPL组与CM组和CM+cg组相比差异也有显著意义意义(P＜0.01)。而挠曲时间及畏缩次数除了PF组较sham差异有显著意义(P＜0.01),其余各组间比较差异显无著意义(P＞0.05)。在第二时相,舔咬时间各丘脑核团毁损组与Sham相比差异有显著意义(P＜0.01),VPL组与CM组和CM+cg组相比差异均有显著意义(P分别为0.001、0.023)。挠曲时间仅PF、VPL组与Sham相比差异有显著意义(P分别为0.041、0.013)。畏缩次数除了VPL组较Sham、CM组差异有显著意义(P分别为0.006、0.013),CM+cg组较Sham差异也有显著意义(P=0.049)外,其余各组间比较差异无显著意义(P＞0.05)。射频术后有79例患者停用止痛药物,11例仍感有疼痛,但计分在3分左右。随访有24例术后不同程度的疼痛复发,其余均持续止痛,止痛超过1年者13例,2年以上者3例。术后出现嗜睡者15例,尿失禁10例,语言错乱8例,一侧动眼神经不全麻痹者3例,经对症治疗后上述症状均消失。有2例患者死亡,其中一例因脑内并发小量血肿,术后12天全身衰竭死亡;一例肺癌患者因呼吸功能差,并发肺部感染,术后8天死亡。全组无偏瘫并发症。用十分量表法,采用“配对设计符号秩和检验(Wilcoxon配对法)”,对手术前后疼痛评分进行比较,有显著性差异(P＜0.05)。采用配对t检验,对手术前后Hamilton抑郁评分比较,也有显著性差异(P＜0.05)。伽玛刀治疗15例患者均停用止痛药物,10分评定法其计分都在0—3分。患者在医院观察1天后可出院,术后当天常感觉有头痛和头昏,少数患者伴有呕吐,否认有其它并发症。随访所有患者,有4例在术后1—3个月疼痛复发,但其程度均在5分之下。其余患者持续止痛,时间最长者达9个月。伽玛刀组15例,射频组90例,治疗前两组疼痛评分采用配对设计符号秩和检验(Wilcoxon配对法),无显著性差异(P＞0.05),说明两组患者均衡。两组患者分别接受两种手术方法治疗后,采用两独立样本非参数检验(Mann-Whithey U检验),无显著性差异(P＞0.05),这表示在镇痛效果上两者无明显的差异。【结论】1.在临床用于镇痛的常用脑内核团CM、PF、VPL、和CM+cg,经上述毁损前、后痛阈的实验,它们的痛阈均有提高,可以验证每个核团均能镇痛,其中以VPL最高。用福尔马林疼痛刺激诱导大鼠量化测量上述核团毁损前、后的镇痛效果,可以验证每组核团毁损后均能达到镇痛,其中以VPL的镇痛效果最好。同时表明复合的脑内核团CM+cg,其镇痛的效果并不比单一的CM毁损好。这对以往临床认为脑内复合多靶点毁损的镇痛效果比单靶点好,有一定参考指导作用。2.CM核经热凝射频毁损后,镇痛效果近期癌痛缓解率可达到90%,终身追踪观察一年后约20%的患者存在程度不同的疼痛复发。因毁损灶局部脑组织水肿,术后存在一定的并发症,经对症治疗能够恢复,总体来说比较安全。但并发脑内血肿等严重并发症,也可致死亡。术中现行电刺激验证CM核再射频,可避免偏瘫的并发症。3.用伽玛刀毁损CM核控制癌症顽痛的治疗效果,与热凝射频的治疗比较,无明显的差异。使用4mm的准直器,一次性单剂量150—160Gy照射,毁损CM核,既能保证靶区核团毁损的稳定产生,起到临床镇痛的效果,又可避免脑水肿的发生,患者术后基本无严重并发症。