【摘 要】
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目的:研究环氧二十碳三烯酸（EETs）对肾脏钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）和葡萄糖稳态的作用及潜在机制。方法:在体水平,将雄性糖尿病小鼠和对照小鼠分别给予可溶性表氧化物水解酶（s EH）抑制剂1-三氟甲氧基苯基-3-（1-丙酰基哌啶-4-基）脲（TPPU）持续干预8周。（1）通过测量随机血糖、血浆胰岛素和葡萄糖耐量比较各组小鼠的葡萄糖稳态;评估各组小鼠的体重和血压变化;通过Elisa检测肾
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目的:研究环氧二十碳三烯酸（EETs）对肾脏钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）和葡萄糖稳态的作用及潜在机制。方法:在体水平,将雄性糖尿病小鼠和对照小鼠分别给予可溶性表氧化物水解酶（s EH）抑制剂1-三氟甲氧基苯基-3-（1-丙酰基哌啶-4-基）脲（TPPU）持续干预8周。（1）通过测量随机血糖、血浆胰岛素和葡萄糖耐量比较各组小鼠的葡萄糖稳态;评估各组小鼠的体重和血压变化;通过Elisa检测肾脏和尿液14,15-EET的表达水平;（2）通过代谢笼收集小鼠24h尿液并检测尿钠和尿糖含量;（3）通过Western blot、Real-time PCR和免疫组化研究各组肾脏组织中SGLT2、P65、p-P65的表达。细胞水平,在50ng/ml胰岛素刺激下,用14,15-EET（1umol/L）和/或NF-κB抑制剂BAY 11-7082处理人近端肾小管上皮细胞HK-2:通过Western blot和Real-time PCR、检测SGLT2、P65、p-P65表达;使用100u M 2-NBDG孵育15min后通过酶标仪检测细胞葡萄糖摄取;通过免疫荧光染色P65分析NF-κB的核转位。分别使用P65表达载体或NF-κB抑制剂Bay 11-7082处理人近端肾小管上皮细胞,通过Western blot和Real-time PCR检测SGLT2蛋白和m RNA表达水平。根据JASPAR数据库分析NF-κB-P65与SGLT2启动子的结合,构建不同长度的SGLT2启动子荧光素酶报告基因载体和转录因子结合位点突变载体,分别转染293-T和HK-2细胞分析NF-κB-P65在SGLT2启动子的结合位点。在此基础上,通过EMSA和Ch IP印证上述序列的结合及其功能性。结果:在体水平,对照小鼠和TPPU干预小鼠相比,各项指标差异不明显。但TPPU可降低糖尿病小鼠血糖和血浆胰岛素水平,改善糖尿病小鼠的糖耐量;糖尿病小鼠的收缩压降低,体重增加受限;肾脏和尿液14,15-EET的浓度增加;糖尿病小鼠的24h尿量、尿葡萄糖排泄（UGE）以及尿钠排泄增强,SGLT2和NF-κB的表达受抑。在细胞水平,14,15-EET抑制胰岛素诱导的HK-2细胞SGLT2高表达、葡萄糖摄取和NF-κB核转位;Bay 11-7082可降低胰岛素介导的SGLT2表达;胰岛素诱导的NF-κB活化可被14.15-EET或Bay 11-7082阻断;且过表达或抑制NF-κB-P65可相应地促进或抑制SGLT2的表达。双荧光素酶报告基因联合EMSA、Chip结果显示14,15-EET通过抑制NF-κB与SGLT2启动子的结合进而抑制SGLT2的转录活性及表达。结论:我们的研究结果表明:TPPU干预小鼠可增加体内EETs的活性,通过抑制NF-κB介导的SGLT2转录学活性抑制SGLT2介导的葡萄糖重吸收,从而改善糖尿病小鼠的葡萄糖稳态。
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