【摘 要】
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背景与目的:脑出血（intracerebral hemorrhage,ICH）是神经外科常见的危急重症之一,具有高致死和致残率,给家庭和社会带来巨大负担。脑出血后继发性脑损伤与脑出血的预后密切相关。过度的神经炎症反应是脑出血后继发性脑损伤的重要因素之一,也是近年来脑出血领域内研究的热点之一。越来越多的研究证明,星形胶质细胞在神经损伤后的炎症反应中发挥着重要作用,但以往对星形胶质细胞在脑出血后神经炎
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背景与目的:脑出血（intracerebral hemorrhage,ICH）是神经外科常见的危急重症之一,具有高致死和致残率,给家庭和社会带来巨大负担。脑出血后继发性脑损伤与脑出血的预后密切相关。过度的神经炎症反应是脑出血后继发性脑损伤的重要因素之一,也是近年来脑出血领域内研究的热点之一。越来越多的研究证明,星形胶质细胞在神经损伤后的炎症反应中发挥着重要作用,但以往对星形胶质细胞在脑出血后神经炎症调控中的作用了解并不深入。星形胶质细胞是脑内数量最多的一种胶质细胞,对于星形胶质细胞在神经炎症中作用的研究可能会为后续的脑出血的临床研究提供新的靶点和治疗策略。近年来的研究发现Sigma-1受体在缺血性脑卒中和神经退行性疾病中发挥脑保护作用。PRE-084是Sigma-1受体的高选择性激动剂,激活Sigma-1受体后可以调节细胞内的线粒体功能障碍、抑制炎症反应。目前关于Sigma-1受体和PRE-084能否在脑出血后发挥神经保护作用尚不清楚。我们的研究显示Sigma-1受体高表达于星形胶质细胞上,因此我们构建了星形胶质细胞Sigma-1受体敲低的动物模型,并进一步在体内体外建立脑出血模型,探索PRE-084对脑出血后脑损伤的影响及其潜在机制。材料与方法学:第一部分:本部分实验采用基底节区原位注射胶原酶的方式构建脑出血模型,在术后1小时腹腔注射不同剂量的PRE-084,经神经功能进行评估确定最佳给药剂量。采用免疫印迹法检测不同时间点Sigma-1受体的表达变化,免疫荧光染色观察细胞定位情况。进一步采用腺相关病毒转染的方法构建星形胶质细胞特异性Sigma-1受体敲低的小鼠模型,分析不同处理组小鼠脑出血后7天神经功能损伤程度,并采用尼氏染色观察各组小鼠基底节区神经细胞损伤情况,透射电镜观察髓鞘损伤情况。第二部分:采用ELISA的方法检测不同处理组小鼠脑出血术后7天基底节区TNF-α和IL-1β的水平。随后利用氧合血红蛋白（Oxy Hb）在体外刺激原代小胶质细胞和星形胶质细胞建立脑出血模型,24h后采用q RT-PCR和ELISA检测炎症因子的表达水平。在机制研究中,利用原代星形胶质细胞体外脑出血模型,采用流式细胞术检测Mito-tracker Red荧光强度和ROS水平及细胞内ATP水平变化以反映线粒体损伤程度。采用免疫印迹法检测不同处理组NLRX1、IκB-α以及胞质和核内NF-κb的蛋白水平。利用NLRX1小干扰RNA建立星形胶质细胞NLRX1敲低模型,免疫印迹法检测NLRX1、IκB-α以及核内NF-κb的蛋白水平。最后,采用流式细胞分选小鼠脑出血后7天不同处理组脑组织内的星形胶质细胞,经免疫印迹法验证上述信号通路。结果:1.PRE-084能够改善小鼠脑出血后的神经功能障碍。2.Sigma-1受体主要表达在血肿周边的星形胶质细胞上,星形胶质细胞Sigma-1受体敲低后加重了小鼠脑出血后神经功能障碍和组织损伤,阻断了PRE-084的保护作用。3.PRE-084保护了星形胶质细胞的线粒体功能,减少了ROS的生成,降低了脑出血后TNF-α和IL-1β的水平。4.PRE-084通过调控星形胶质细胞上NLRX1/IκB-α/NF-κb信号通路减轻了体内和体外脑出血模型中的神经炎症反应。结论:PRE-084能通过激动星形胶质细胞上的Sigma-1受体,经NLRX1/IκB-α/NF-κb信号通路减轻脑出血后的神经炎症反应和组织损伤,缓解神经功能障碍。PRE-084可能是一种潜在的治疗脑出血的药物。
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