蛋白激酶C（PKC）是动物细胞内一类结构相似、功能不同的丝氨酸/苏氨酸激酶，作为信号分子，PKC家族在介导肿瘤细胞增殖、分化、凋亡及血管生成的信号通路中发挥至关重要的作用，PKC已经成为抗肿瘤治疗的一个靶点。目前已开发了多种PKC抑制剂，其中已有一些抑制剂进入临床抗肿瘤研究，如UCN-01、PKC412、Rottlerin、Bryostatin-1等，但还存在许多问题，包括药物体内药效仍不十分理想，靶点专一性较差，毒副作用较强，易产生耐药性等，针对PKC靶点寻找高效低毒的抗肿瘤药物仍然具有现实意义与挑战性。实验室前期研究中发现，吲哚咔唑类化合物MDZ-03在分子及细胞水平靶向抑制PKCβII，体内表现出一定的抗肿瘤药效；双吲哚马来酰亚胺类化合物ZWM127在体外PKCβII抑制剂筛选模型表现出较好的活性，且水溶性较好。本论文旨在进一步考察MDZ-03及ZWM127的抗肿瘤作用，并主要对MDZ-03的进行了早期成药性评价。第一部分：MDZ-03抗肿瘤作用的早期成药性研究本部分实验主要对MDZ-03抗肿瘤作用的早期成药性进行了评价，具体包括MDZ-03体内抗肿瘤药效评价以及MDZ-03早期的安全性评价、药代动力学研究及早期吸收评价。（1）在小鼠H22肝癌模型及人肺腺癌A549裸鼠移植瘤模型上，MDZ-03腹腔注射给药，一天两次，MDZ-03表现出显著的抗肿瘤药效，但是依然存在溶解性差的问题，高剂量组（20mg/kg）小鼠腹腔内有药物析出，体重明显下降。（2）MDZ-03在小鼠上最大给药剂量为120mg/kg，小鼠骨髓嗜多染红细胞微核实验结果显示，MDZ-03各剂量组的微核率与溶剂组相比较，无显著性差异，表明MDZ-03无明显的致突变作用。（3）建立高效液相色谱法（HPLC）检测血浆生物样品中MDZ-03的分析方法，方法学验证结果显示该检测方法色谱分离选择性好，回收率高，精密度、灵敏度和定量线性范围均达到了体内药物分析的要求。绘制荷瘤小鼠（H22）单剂量腹腔注射30mg/kg MDZ-03后的药代动力学曲线，3P97软件拟合获得药代动力学参数，小鼠体内MDZ-03呈二室模型代谢，具体参数如下：t1/2β（min）：147.3；Tpeak（min）：39.5；Cmax(mg·L^-1)：2.39；CL(L·kg^-1·min^-1)：0.067；AUC(mg·min·L^-1)：456.66。（4）MDZ-03体外小鼠肝微粒体孵育实验结果显示，与溶剂对照相比较，MDZ-03孵育组出现保留时间在9.64min的代谢产物峰，该色谱峰最大吸收波长与MDZ-03接近，可能为其体外孵育后生成的结构类似物，体系中仍以MDZ-03原型药物为主。（5）建立CaCo-2细胞单层模型，考察对MDZ-03的吸收潜性，结果显示在此模型上MDZ-03的摄取量较少，HPLC并未检测到，可初步判断MDZ-03不适合口服给药。第二部分：ZWM127的体内外抗肿瘤作用评价本部分实验体外考察ZWM127的抗肿瘤作用，并对其作用机制进行了初步探讨，并进一步体内评价ZWM127的抗肿瘤药效。（1）MTT法考察对多种细胞株的增殖抑制作用，发现ZWM127在体外对肿瘤细胞株有选择性增殖抑制作用，对人慢性白血病细胞K562及人非小细胞肺癌A549作用显著。（2）流式细胞仪检测细胞周期发现ZWM127可将K562细胞及A549细胞特异性阻滞在G2-M期。（3）ZWM127可明显下调K562细胞及A549细胞中PKCβⅡ及PKCθ的磷酸化水平，进一步抑制PKC下游分子p-AKT、p-GSK3β及p-ERK1/2的表达，通过激活线粒体途径诱导K562细胞及A549细胞凋亡。（4）体外分子水平上ZWM127对PKC各亚型有一定的抑制作用，其中对PKCθ作用显著。（5）ZWM127可抑制NF-κb信号通路。（6）ZWM127体内对H22实体瘤及高表达PKCβII的PbaBe-PKCβII-Hela裸鼠移植瘤并未表现出明显的抗肿瘤药效，原因是ZWM127在血浆中无法稳定存在，可能在体内迅速转变为无活性产物。