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吗啡是临床上常用的镇痛药,但长期应用会引起药物耐受和药物依赖。吗啡引起依赖的作用机理尚不完全清楚,目前也无良好的治疗吗啡依赖的药物。近年来大量研究表明嘌呤核苷和嘌呤核苷酸有协助阿片类药物镇痛的作用。我们前期实验表明,吗啡和海洛因都促进了组织器官嘌呤核苷酸的分解代谢,而抑制了神经组织嘌呤核苷酸合成代谢,而且补偿嘌呤核苷酸能够改善海洛因所改变的嘌呤核苷酸的代谢状况和药物依赖,但是吗啡这方面的研究还是空白。因此本论文从细胞水平和整体动物水平研究补偿嘌呤核苷酸对细胞和动物嘌呤核苷酸代谢的变化,也观察对躯体依赖症状的作用。流式细胞术及增殖细胞核抗原PCNA mRNA表达检测吗啡抑制PC12细胞增殖的机制,发现10μmol·L-1吗啡能够抑制PC12细胞增殖,将细胞阻滞于G0/G1期,通过μ受体介导PCNA mRNA表达降低。再通过RT-PCR分析吗啡对PC12细胞嘌呤核苷酸代谢的影响,结果为嘌呤核苷酸合成代谢关键酶AK和HGPRT mRNA表达降低,分解代谢关键酶ADA和XO mRNA表达升高。外源性给予补偿嘌呤核苷酸(AMP和GMP,ATP和GTP)能够部分的改善吗啡对PC12细胞增殖的抑制,除吗啡+ATP和GTP组AK和ADA mRNA表达与对照组仍有显著差异外,其它的补偿嘌呤核苷酸给药组与对照均无差异,表明补偿嘌呤核苷酸对吗啡影响的PC12细胞核苷酸代谢有改善作用。体内实验中,在制作吗啡依赖大鼠模型的同时给予补偿嘌呤核苷酸(AMP和GMP),观察到嘌呤核苷酸提高了吗啡给药大鼠的机械痛阈和抗热痛觉过敏的能力,并减轻了吗啡依赖大鼠的部分戒断症状,在直立、伸展、湿狗样抖动、上睑下垂及流涎项目评分明显低于吗啡戒断大鼠。补偿嘌呤核苷酸降低了吗啡给药引起的大鼠血浆、大脑皮质和小肠组织ADA活性和血浆嘌呤核苷酸代谢产物尿酸水平的升高,减轻了吗啡所致中脑去甲肾上腺素的改变,没有改善吗啡引起的中脑多巴胺和5-羟色胺的变化。可见补偿嘌呤核苷酸通过调整戒断症状、核苷酸代谢和去甲肾上腺素减轻了吗啡依赖大鼠的躯体依赖症状。嘌呤核苷酸能够加强吗啡的镇痛作用,同时可减轻吗啡依赖后的撤药症状,减轻吗啡所致的核苷酸代谢和去甲肾上腺素的变化。上述结果提示补偿嘌呤核苷酸可作为联合给药止痛的一种方案,在临床上能够成为有前景的一种治疗方法和策略。