现代社会,快节奏的生活、环境污染、人口老龄化等问题导致癌症发病率迅速上升。其中,我国肾癌的发病率以每年约3%的速度上升。更加让人担忧的是,部分肾癌患者在发现和确诊时已进入晚期,这些患者即便有幸使用手术或药物治疗,仍有较大比例复发或耐药的问题,整体上中位生存时间约为两年。随着科学家对肾癌发生发展机制的研究逐渐深入和分子生物学实验技术的迅速发展,相关的生物标志物和新颖的治疗靶标被应用于临床上监测和治疗晚期肾癌。尽管目前治疗肾癌已有若干一线和二线药物如VEGFR小分子抑制剂舒尼替尼、抗VEGF的单克隆抗体贝伐珠单抗、肿瘤免疫疗法PD-1抗体纳武单抗等,但是现有药物依然存在响应率低（约30%）、易发生耐药的问题,这提示我们依然要开发新靶点、新骨架药物用于肾癌的治疗。有研究表明,表观遗传学“reader”BRD4和致癌基因c-myc在肾细胞癌中也有过表达,因此我们可以尝试研发新型BRD4抑制剂干预肾细胞癌的恶性增殖。我们采取了“老药新用”和基于靶标药物设计相结合的策略,即建立针对BRD4蛋白的高通量ALPHA筛选平台,从已上市药物库中筛选得到了结构简单、成药性好的苗头化合物nitroxoline(IC₅₀=1.1μM)。然后我们围绕苗头化合物的母核8-羟基-喹啉进行了系统的结构修饰并测定与BRD4的结合活性,经过多轮的构效关系分析和结构改造,我们共合成了27个衍生物,将IC₅₀优化至200 nM以下。其中BDF-1253对四种肾细胞癌细胞系786-O、Caki、ACHN和A498的GI₅₀达到低个位数微摩尔水平,能够在体外有效地抑制肾细胞癌的增殖且对正常肾组织的损伤较小。动物水平药效评估结果表明,在异种移植小鼠模型上,BDF-1253能够明显抑制肾细胞癌肿瘤增长,且无明显毒性。RT-PCR、western blot和RNA测序结果表明,BDF-1253能够抑制BRD4下游的致癌基因c-myc的表达,并且上调抑癌基因p53和激活细胞凋亡通路,这也是我们的先导化合物BDF-1253抗肾细胞癌的作用机制。本研究充分说明了靶向BRD4设计小分子抑制剂用于干预肾细胞癌的可行性,并为抗肾癌药物研发提供了活性化合物储备。