目的:脑卒中是老年神经系统疾病致残率最高的疾病之一。研究发现,大动脉粥样硬化性脑卒中（large artery atherosclerotic stroke,LAS）的发生与SERPINA1基因的SNP rs6647 G等位基因的变异有显著的关联。截止目前,新的卒中风险基因SERPINA1 SNP rs6647 G等位基因变异增加LAS患病风险的机制尚不清楚方法:本研究的开展基于全基因组关联研究。首先,使用Haplo Reg v4.1软件对SNP rs6647变异进行功能注释;其次,在结合多个数据库的基础上使用表达数量性状座位分析（expression quantitative trait loci analysis,eQTLs）,找出人体56个组织中SNP rs6647和SERPINA1基因表达的潜在关联,统计结果满足Bonferroni方法进行多重检验校正的阈值P<0.05/56=8.93E-04;其次,采用GEO数据库的两个独立的缺血性脑卒中基因数据集来进行基因表达分析的病例对照研究,以验证人全血中SERPINA1基因表达的差异性;然后,采集了8个LAS患者和14个健康者的外周血,采用RT-qPCR的方法验证两组受试者的外周血SERPINA1基因表达水平的差异;最后,采用SERPINA1基因共表达基因网络分析,研究SERPINA1基因的共表达基因,生物学通路和基因-疾病的关系。结果:第一阶段,功能注释结果显示SNP rs6647参与调节人体内多个组织器官,尤其是脑组织和外周全血的基因表达;SNP rs6647变异型多定位在外周血液和胚胎脑组织中的原发性中性粒细胞组蛋白的增强子区域。第二阶段,eQTLs分析发现SNP rs6647 G等位基因的变异与外周血SERPINA1基因表达增加存在关联;通过各个脑组织的eQTL分析,发现rs6647 G等位基因变异与SERPINA1位点及其周围基因的表达没有关联,即在人类脑组织中,没有发现这种变异和SERPINA1以及SERPINA1位点及其周围基因的显著eQTL;研究发现,除SERPINA1基因本身,该变异可能影响SERPINA1位点及其周围其他基因的表达,rs6647 G等位基因与纤维母细胞转化（P=2.49E-04）和心脏左心室（P=8.92E-04）SERPINA1基因及其周围包括IFI27L1基因的表达显著相关,而DDX24基因与主动脉（P=6.77E-04）相关;SERPINA1基因水平在男性、女性体内无性别差异。第三阶段,基因表达分析的病例对照研究进一步证实缺血性卒中事件发生时,LAS患者全血SERPINA1基因表达水平明显高于健康人。第四阶段,在病例对照研究中,进一步验证,LAS患者外周血SERPINA1基因表达水平比健康人外周血SERPINA1基因表达水平高1.85倍。第五阶段,SERPINA1基因共表达基因网络研究,发现SERPINA1基因及其共表达网络基因参与体内的炎症、免疫等多个通路;SERPINA1基因导致动脉粥样硬化的关联基因有HPX,ALDOB,CYP2C9,HRG,CYP2E1,ORM1,CYP2C8,AMBP,KNG1,APOC3等;本研究首次将SERPINA1基因与LAS等多个疾病进行全基因组关联研究,发现SERPINA1基因及其共表达网络基因与机体多种疾病相关,例如,动脉粥样硬化、冠心病、炎症、胰岛素抵抗、代谢综合征和高血压等。结论:1、通过该研究证实了人外周血中SERPINA1基因的SNP rs6647的G等位基因变异会增加LAS的风险,本研究的发现将为SNP rs6647增加LAS风险的机制提供新的研究思路。2、LAS患者外周血SERPINA1基因表达水平比健康人外周血SERPINA1基因表达水平高。3、SERPINA1基因与动脉粥样硬化、炎症等多个疾病存在关联,其与相关的共表达网络基因参与体内的炎症、免疫和脂质代谢等多个生物学通路。