新型姜黄素前药的制备及其抗骨肉瘤作用的研究

来源 :华南理工大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:xpipi219
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目前临床上用于治疗骨肉瘤的抗癌药物多具有较高的生理毒性,使用时副作用明显且有约1/3患者化疗效果不佳。因此,药物低毒化成为了近年抗癌研究的热点。研究表明姜黄素(Cur)具有优异广谱抗癌活性且生理毒性不明显,但其在投入临床使用时面临着水溶性极差、体内生理环境下不稳定、代谢速率快等导致的生物利用率极低的问题。为改善上述Cur临床应用中面临的生理条件下稳定性差的瓶颈,本论文在Cur烯醇结构处进行了改性,得到了两种Cur前药小分子,探究了其理化性能和对骨肉瘤细胞的体外抗癌活性及抗癌机制。结果显示:烯醇结构处的改性使Cur在生理条件下稳定性显著提升,4小时内的降解量减少约2/3。硼氟结构的加入提升其体外抗癌活性超一倍,对大鼠骨肉瘤细胞UMR-106的抑制机制与原药一致,而硼苯结构的加入基本不改变其抗癌活性,对UMR-106细胞的抑制机制为在G0/G1期阻滞细胞周期但不促细胞凋亡。为进一步实现Cur生理稳定性极差与水溶性极低两大应用瓶颈的同时改善,本论文利用丁二酸酐与亲水性高分子聚乙二醇,实现了 Cur在苯环酚羟基上的聚合,获得了一种新型姜黄素前药大分子(pCur),探究了其理化性能、体外对骨肉瘤细胞的抗癌活性及抗癌机制。理化实验结果显示,得到的pCur具有良好的水溶性、生理及弱碱性稳定性,4小时内的降解量分别为Cur的1/16及1/9,同时具有磷酸酯酶降解性。细胞实验研究表明,其内吞速度相对Cur较慢,且由于其药物降解需要时间等原因,pCur的半致死浓度稍高于Cur。抑癌机制分析表明,对于UMR-106细胞与人骨肉瘤细胞143B,pCur都通过在促细胞凋亡的同时在S期阻滞细胞周期实现对其增殖活性的抑制。进一步探究了 pCur的体内作用效果,结果显示,pCur具有良好生物安全性的同时能有效抑制细胞增殖及血管生成,诱导肿瘤细胞凋亡进而实现对骨肉瘤的体内抑制,且可能是两种药物水溶性上的差距,导致pCur的体内抗肿瘤性能相较Cur有显著提升。基于临床骨肉瘤治疗中面临的肿瘤性大段骨缺损、难以切除潜在微小病灶及传统放/化疗副作用大等的治疗难点,将本论文中得到的pCur与具有优良光热效应的聚多巴胺、良好骨修复性能的羟基磷灰石复合,设计了一种具有抗肿瘤及骨修复双功能的3D打印支架,生物相容性实验结果显示小鼠骨髓间充质干细胞能在该支架上粘附增殖,并初步验证了支架的体外抗癌活性。
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