新型脱氧安息香衍生物与硫脲类衍生物的合成与生物活性研究

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幽门螺旋杆菌H.pylori是引发胃炎、胃溃疡、胃癌等疾病的主要原因之一。H.pylori感染的关键病理行为是炎症的诱发和持续,而白细胞介素-8(IL-8)在此炎症反应中扮演着十分重要的角色,研究表明它可能作为一个重要的调节因子,来激活中性粒细胞,促进浸润,最终引起炎症的发生并且导致胃黏膜损伤和癌变。   脱氧安息香类化合物是合成染料木素过程中的重要中间体,具有很好的生物活性,如酪氨酸酶抑制剂、雌激素作用和抗微生物活性等。我们对脱氧安息香与甲硝唑接枝衍生物的合成及其抑制幽门螺旋杆菌进行了研究,并对幽门螺旋杆菌诱导产生的炎症因子IL-8的抑制加以探讨。   我们合成了24个含卤素的脱氧安息香衍生物及其与甲硝唑的接枝衍生物,其中脱氧安息香接枝甲硝唑的衍生物大都表现出较强的抑制幽门螺旋杆菌活性。活性最好的是含Cl原子的化合物1-14,其针对2种临床菌株的活性与阳性对照氨卞青霉素近似。因此我们又测定了其对H.pylori诱导胃腺癌上皮细胞MKN45产生IL-8水平的影响,1-14同样表现出强烈的抑制IL-8水平的活性。   表皮生长因子受体(EGFR)被认为是一种有效的抗癌药物靶点。它是受体酪氨酸激酶家族的一员,在细胞信号转导通路中起着非常重要的作用,能够调控细胞的分裂和分化。许多肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌等)的发生和发展都是由于EGFR酪氨酸激酶的异常表达造成的。   N-取代硫脲类衍生物是一类用途广泛的化合物,其结构中的非对称单元是许多酶抑制剂和生物模拟肽的常见结构特征,故多数具有生物活性,在医药、生物领域中具有重要的地位,它除了具有广谱的抗菌性之外,对白血病、肿瘤也有很好的药效。   共合成18个新型的N-取代硫脲类衍生物,并对其进行了抑制EGFR活性测试和抗癌活性测试,多数表现出很好的生物活性。其中化合物2-7a表现出与阳性对照埃罗替尼接近的抑制EGFR与癌细胞活性,而随后的分子模拟图也验证了该化合物能够很好地与EGFR激酶结合。化合物2-7a具有作为新型抗癌药物的潜力。
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