研究背景甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一种与甲状腺疾病相关、器官特异性的自身免疫性疾病,常伴有Graves’病的发生,故又称Graves眼病(Graves’ ophthalmopathy or Graves’ orbitopathy, GO)。一般认为Graves’病中大约有50%伴有不同程度的眼病,主要表现为畏光、流泪、眼球突出、眼睑挛缩和眼外肌功能障碍等,约有3-5%伴有暴露性角膜炎、复视和压迫性视神经病变等危及视力的病变,严重影响患者的生活质量。目前关于TAO的发病机制仍未明确,较为认可的是共同抗原学说,即眼外肌成纤维细胞与甲状腺腺泡细胞交叉抗原表达,导致眼眶内活性T淋巴细胞浸润,并释放各种细胞因子,刺激成纤维细胞分泌糖胺聚糖(glycosaminoglycans, GAG),导致大量亲水性GAG堆积；另外成纤维细胞可分化为前脂肪细胞,前脂肪细胞进一步分化为成熟脂肪细胞,成熟脂肪细胞的体积是前脂肪细胞的3-4倍,从而使TAO患者眼眶内容物增加,导致畏光、流泪和突眼等炎性症状和体征,因此球后成纤维细胞被认为是TAO发病的靶细胞和效应细胞。一项针对TAO患者生活质量的研究表明,这些患者的躯体功能、社会功能、心理健康、健康认知和躯体痛觉的评分都显著低于正常对照组。可见,TAO患者的治疗是非常重要的。但是,目前仍缺乏安全而有效的治疗方法,应用较广泛的主要有免疫抑制剂、球后放射治疗、外科手术治疗等。对欧洲治疗TAO患者的医生进行调查的结果显示,不恰当的治疗方案仍普遍存在。自20世纪50年代开始,糖皮质激素作为免疫抑制剂广泛应用于中重度TAO的治疗,它能减轻炎症,干扰T、B淋巴细胞的功能而抑制免疫功能,还能减少眼眶成纤维细胞分泌合成GAG,但仍有20～25%的患者使用糖皮质激素治疗无效。此外,糖皮质激素治疗还存在一定的不良反应,主要有库欣综合征、继发性肾上腺皮质功能不全、高血压、高血糖、多毛症、抑郁症和骨质疏松等。临床上,糖皮质激素以口服或静脉输注的途径为主：口服糖皮质激素简单易行、患者依从性好,但具有用药量较大、维持时间较长、不良反应较大的缺点；静脉糖皮质激素治疗的有效性和安全性可能比口服糖皮质激素更理想,近20余年来被广泛应用,尤其是在欧洲,通常使用大剂量甲基强的松龙进行冲击治疗。然而,临床上具体给药方法和使用间隔不尽相同,累积剂量也不一样,故其有效性和安全性在不同研究报道中存在差异。目前,中重度TAO的治疗仍存在一定的困难,欧洲Graves’眼病协作组(European Group on Graves’ orbitopathy, EUGOGO)最新公布的共识强调,需要制定以循证医学为基础的治疗方法,以改善TAO患者的疗效和预后。但目前TAO临床治疗的研究存在随机对照试验较少、混杂因素较多、缺少评估疗效和预后的标准以及不同研究间的纳入排除标准异质性较大等问题,尚缺乏有效、充分的证据解决这一难题。2009年Stiebel-Kalish等纳入4项使用静脉糖皮质激素对比口服糖皮质激素治疗的随机对照试验进行Meta分析,结果提示静脉糖皮质激素治疗对临床活动评分(clinical activity score, CAS)的改善优于口服糖皮质激素治疗,两组突眼度、复视、睑裂宽度和视力改善无显著性差异。该研究主要评价各种TAO治疗相关随机对照试验,研究间存在异质性,使用随机效应模型合并分析评CAS评分,但未提供其他测量指标的分析结果,且所纳入的临床试验不全面,评价质量有限。基于目前TAO临床研究开展困难和系统评价对当前最佳证据的优化,本研究将以Cochrane系统评价的理论为指导,制定严格的纳入标准,全面检索静脉糖皮质激素治疗活动期、中重度TAO患者的临床研究,纳入符合标准的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT),对其进行严格的质量评价,并根据资料的特点进行定量或定性分析,评估该治疗的有效性和安全性,旨在进一步认识甲状腺相关眼病,对当前静脉糖皮质激素治疗TAO领域进行全面的总结,为今后的临床应用提供科学依据。第一章静脉与口服糖皮质激素治疗TAO的比较研究目的对符合纳入标准、静脉糖皮质激素对比口服糖皮质激素治疗TAO的RCT进行严格的质量评价,根据资料的特点进行定量或定性分析,比较评估静脉糖皮质激素与口服糖皮质激素治疗TAO的有效性和安全性。研究方法1、纳入标准(1)研究对象：符合Bartley诊断标准,按照2008年EUGOGO专家共识提出的眼病严重程度分级标准属于中重度,参照Mourits等推荐的CAS评分标准CAS≥3分,年龄在18岁以上的TAO患者；(2)干预措施：试验组使用大剂量糖皮质激素静脉治疗,对照组使用糖皮质激素口服治疗,两组或同时联合其他治疗,至少随访3个月；(3)主要测量指标：CAS评分、复视改善情况；次要测量指标：眼球突出度的变化、睑裂宽度的变化、生活质量改善情况和各不良反应发生率；(4)研究类型：RCT；(5)不指定语种。2、制定检索策略(1)英文检索词包括thyroid associated ophthalmopathy, thyroid associated eye disease, thyroid eye disease, thyroid associated orbitopathy, Graves’ophthalmopathy, Graves’ orbitopathy, Graves’ eye disease, endocrine ophthalmopathy, endocrine orbitopathy; glucocorticoid, corticosteroid, methylprednisolone, steroid, prednisone.(2)中文检索词包括甲状腺相关眼病,Graves’眼病,突眼,格雷夫斯病,内分泌性眼病；糖皮质激素,甲基强的松龙,甲泼尼龙,泼尼松龙,泼尼松。3、数据库检索：检索中英文数据库,包括Medline、Embase、CENTRAL、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台,同时辅以扩展检索和手工检索所有相关的论文期刊；检索截止至2012年12月31日。检索后采用Endnote软件管理文献。4、筛选和鉴定文献：由两名评价员独立对所检索到的文献进行筛选,意见不一致时,采用双方协商或请教专家解决,对于缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。5、数据提取和管理：两名评价员独立从纳入文献中提取数据,包括研究的基本信息、研究方法、受试者、干预措施、测量指标和混杂因素的相关信息,并将相关数据录入Review Manager (RevMan5.2)中。6、偏倚风险评估：由两名评价员独立评估纳入文献的偏倚风险,主要包括产生随机序列的方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料等。7、资料分析：采用Cochrane系统评价软件RevMan5.2对所提取的数据进行分析。异质性检验的检验效能P=0.10,当P>0.10时使用固定效应模型,P≤0.10时使用敏感性分析或随机效应模型分析。合并效应量时分类变量使用相对危险度(relative risk, RR)或比值比(odds ratio, OR)计算,数值变量使用均数差(mean difference, MD)计算。合并效应量检验使用u检验,检验效能P=0.05,即P<0.05,多个研究间的合并效应量有统计学意义；若P>0.05,多个研究间的合并效应量没有统计学意义。当研究间临床异质性较大时,仅进行描述性分析。研究结果1、文献检索结果和纳入研究特点分别检索各个数据库,共检索3040篇文献,排除重复文献后的1970篇文献进行初筛,初步纳入14篇,经详细阅读全文后,最终纳入5篇文献,全部是英文文献,共288例患者,其中72例男性和216例女性。其中1项研究采用静脉糖皮质激素对照口服糖皮质激素,两组均联合球后放射治疗；其余4项均采用静脉糖皮质激素对照口服糖皮质激素治疗,但采用的具体给药方法不尽相同。2、偏倚风险评估：5项研究中有1项使用计算机软件产生随机序列,其余4项研究均未说明产生随机序列的方法。有2项研究指明随机序列使用不透光的信封密封,但未进一步阐明有足够的隐蔽性；其余3项未指明隐蔽分组的方法。有3项研究对结果测量者设盲。5项研究均进行意向性分析。有3项研究不存在利益冲突、基线具有可比性、未提前终止试验,其余两项研究未描述是否存在利益冲突。3、Meta分析结果(1)CAS评分改善情况：有3项研究报道了治疗后CAS评分的改善情况,3项研究间存在异质性(P=0.0005),采用随机效应模型分析,MD为0.90,95%可信区间为0.71～1.08；合并效应量检验P<0.01,即静脉治疗组与口服治疗组治疗前后CAS评分差值有显著性差异。敏感性分析,剔除一项研究后异质性I2=0%,采用固定效应模型分析,MD为0.80,95%可信区间0.74～0.86,合并效应量检验P<0.01,即静脉治疗组与口服治疗组治疗前后CAS评分差值有显著性差异,考虑由于剔除研究中未明确指明患者疾病严重程度,仅在基线资料中显示突眼度情况,因此与其他两项研究间存在异质性。(2)复视改善情况：有3项研究描述了治疗后复视的改善情况,采用固定效应模型分析(P=0.31),合并RR值为1.11,合并效应量检验,静脉治疗组与口服治疗组治疗后复视改善情况的差异无统计学意义(P=0.61)。(3)突眼度改善情况：有3项研究报道了治疗前后突眼度的变化情况,3项研究间存在异质性(P<0.001),采用随机效应模型分析,MD为-0.28,95%可信区间-1.97～1.40,合并效应量检验P=0.74,即治疗后两组突眼度的变化无显著性差异。敏感性分析,剔除一项研究后异质性I2=0%,采用固定效应模型分析,MD为0.51,95%可信区间0.21～0.81,合并效应量检验P=0.0009,即静脉治疗组与口服治疗组治疗前后突眼度差值的差异有统计学意义。考虑由于剔除研究中未明确指明患者疾病严重程度,仅在基线资料中显示突眼度情况,因此与其他两项研究间存在异质性。(4)睑裂宽度改变情况：有2项研究报道了治疗前后睑裂宽度的变化情况,2项研究间存在异质性(P<0.001),采用随机效应模型分析；合并MD值为1.30,合并效应量检验,静脉治疗组与口服治疗组治疗前后睑裂宽度差值的差异无统计学意义(P=0.06)。(5)生活质量改善情况：有3项研究报道了治疗后患者生活质量改善情况,采用固定效应模型分析(P=0.52),合并RR值为1.22,静脉糖皮质激素治疗能更好改善患者的生活质量(P=0.01)。(6)高血糖发生率：有3项研究描述了高血糖的发生情况,采用固定效应模型分析(P=0.16),合并OR值0.93,合并效应量检验,静脉治疗组和口服治疗组高血糖发生率的差异无统计学意义(P=0.87)。(7)高血压发生率：有4项研究描述了高血压的发生情况,采用固定效应模型分析(P=0.70),合并OR值0.16,静脉治疗组高血压发生率是口服治疗组的0.16倍(P=0.008)。(8)库欣综合征发生率：有2项研究描述了库欣综合征的发生情况,采用固定效应模型分析(P=0.29),合并RR值0.16,静脉治疗组库欣综合征发生率是口服治疗组的0.16倍(P<0.001)。(9)体重增加发生率：有3项研究描述了体重增加的发生情况,采用固定效应模型分析(P=0.60),合并OR值0.20,静脉治疗组体重增加的发生率是口服治疗组的0.2倍(P=0.002)。(10)胃肠道反应发生率：有3项研究描述了胃肠道反应发生情况,采用固定效应模型分析(P=0.28),合并RR值0.57,合并效应量检验,静脉治疗组与口服治疗组胃肠道反应发生率的差异无统计学意义(P=0.25)。(11)总不良事件发生率：有3项研究描述了总不良事件的发生情况,采用固定效应模型分析(P=0.16),合并OR值0.16,静脉治疗组总不良事件发生率是口服治疗组的0.16倍(P<0.001)。结论1、在现有证据下,相比口服糖皮质激素,静脉途径治疗TAO在疗效上未见明显的优势,但其耐受性更好。但本研究纳入试验较少,仍需进一步验证。2、静脉糖皮质激素是治疗活动期、中重度TAO较为理想的选择；口服糖皮质激素治疗仍有效,在静脉途径无法实行或患者个人偏向口服途径时仍可选择口服治疗。第二章静脉糖皮质激素与其他方法治疗TAO的比较研究目的对符合纳入标准、静脉糖皮质激素对比除口服糖皮质激素外的方法治疗TAO的RCT进行严格的质量评价,根据资料的特点进行定量或定性分析,全面评估静脉糖皮质激素治疗TAO的有效性和安全性。研究方法1、纳入、排除标准(1)研究对象：符合Bartley诊断标准,属于中重度、CAS≥3分,年龄在18岁以上的TAO患者；(2)干预措施：试验组使用大剂量糖皮质激素静脉治疗,对照组采用除口服激素外其他治疗方式、安慰剂或不同剂量的静脉激素治疗,两组或同时联合其他治疗,至少随访3个月；(3)主要测量指标：CAS评分、复视改善情况；次要测量指标：眼球突出度的变化、睑裂宽度的变化、生活质量改善情况和不良反应发生率；(4)研究类型：RCT；(5)不指定语种。2、制定检索策略(1)英文检索词包括thyroid associated ophthalmopathy, thyroid associated eye disease, thyroid eye disease, thyroid associated orbitopathy, Graves’ophthalmopathy, Graves’ orbitopathy, Graves’ eye disease, endocrineophthalmopathy, endocrine orbitopathy; glucocorticoid, corticosteroid, methylprednisolone, steroid, prednisone.(2)中文检索词包括甲状腺相关眼病,Graves’眼病,突眼,格雷夫斯病,内分泌性眼病；糖皮质激素,甲基强的松龙,甲泼尼龙,泼尼松龙,泼尼松。3、数据库检索、筛选和鉴定文献、数据提取和管理、偏倚风险评估和资料分析同第一章。研究结果1、文献检索结果和纳入研究特点分别检索各个数据库,共检索3063篇文献,排除重复文献后的1970篇文献进行初筛,初步纳入9篇,经详细阅读全文后,最终纳入3篇文献,全部是英文文献,共189例患者,其中54例男性和135例女性。1项研究纳入活动期、重度的TAO患者,试验组采用静脉糖皮质激素治疗,对照组采用眼眶减压术；1项研究试验组采用静脉糖皮质激素治疗,对照组采用安慰剂治疗；最后1项研究为多中心、双盲、随机对照试验,采用3种不同剂量的糖皮质激素静脉治疗进行对照。2、偏倚风险评估：纳入的3项研究中,两项采用中心随机化,1项未指明产生随机序列的方法。有2项研究中指明随机序列使用不透光的信封密封,但未进一步阐明有足够的隐蔽性。2项研究对参与者和结果测量者设盲。纳入的3项研究均进行意向性分析。2项研究不存在利益冲突、基线具有可比性、未提前终止试验,另一项研究未描述是否存在利益冲突。3、资料分析因纳入的3项RCT研究的对照组分别采用眼眶减压术、安慰剂、不同剂量甲基强的松龙静脉滴注,存在较大的临床异质性,不适合进行合并定量分析,仅进行描述性分析。(1)CAS评分改善情况：采用眼眶减压术为对照的研究中两组治疗后CAS评分均有明显的改善(P<0.01)。安慰剂对照研究静脉治疗组治疗后CAS评分均有下降,其中4例下降3分,2例下降2分；安慰剂组中有1例下降≥3分,2例下降2分。另一项研究三组中分别有58%、83%和81%CAS评分有明显改善；低剂量组和高剂量组治疗后CAS评分下降的差异有统计学意义；治疗结束后,分别有45%、65%和60%CAS评分≤2分。(2)复视变化情况：安慰剂对照研究静脉治疗组6例患者在治疗前4例有复视,治疗后其中的2例有改善；安慰剂组9例患者在治疗前5例有复视,治疗后其中3例复视恶化,1例治疗前没有复视的患者治疗后进展为复视。另一项研究三组治疗后复视的改变的差异无统计学意义。(3)突眼度变化情况：手术对照研究中两组治疗前后突眼度的差异均有统计学意义(P<0.01)。安慰剂对照研究中静脉治疗组2例治疗后突眼度有改善,安慰机组2例有改善、4例突眼度增加≥2mm。另一项研究仅20%受试者的突眼度有明显改善,三组间无明显差异。(4)睑裂宽度变化情况：安慰剂对照研究中静脉治疗组4例患者治疗后睑裂宽度有所下降,安慰剂组5例有所下降和1例睑裂宽度增大。另一项研究三组中仅小部分受试者有明显下降,三组间无显著差异。(5)生活质量变化情况：安慰剂对照研究中静脉治疗组治疗后4例患者自觉有改善、1例没有变化和1例恶化；安慰剂组4例自觉有改善、1例没有变化和4例恶化。另一项研究治疗结束后,三组中分别有51%、48%和67%生活质量有所改善。(6)不良事件发生情况：安慰剂对照研究治疗结束试验组3例有库欣综合征；试验组中2例、安慰组中1例有胃肠道反应；每组各有2例体重增加超过原体重的1%。另一项研究低剂量组、中剂量组中各1例、高剂量组中2例有糖尿病需要治疗；低剂量组中1例因心肌梗死而死亡；中剂量组中1例、高剂量组中2例有重度抑郁症；中剂量组中1例有重度肌无力；高剂量组1例有严重感染需住院治疗、1例有精神病。结论1、与眼眶减压术、安慰剂对比,静脉糖皮质激素治疗后,TAO患者的CAS评分、复视情况、突眼度和睑裂宽度均有所改善,但目前缺乏足够的数据证实该结论。2、高剂量(总剂量大于8g)的静脉糖皮质激素存在短期的优势,但这种优势是暂时的,并伴有较大的不良反应。