研究背景自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)是泛指一类由自身免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的脑炎,近年来成为神经免疫学领域的研究热点之一。AE呈急性或亚急性起病,患者主要表现为幻觉、记忆力下降、意识错乱、癫痫、睡眠障碍等,脑磁共振(Magnetic resonance imaging,MRI)可发现颞叶异常信号,脑脊液(Cerebrospinal fluid,CSF)常呈正常或炎性改变。依据免疫原类型不同,AE可以分为多种类型,而不同类型可有特定临床表现。通常,AE抗体分为两类:一类为抗神经元细胞表面抗原抗体,如抗N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体抗体、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma-inactivated protein 1,LGI1)、-γ氨基丁酸 B 型(gamma-aminobutyric acid B,GABAB)受体抗体、抗接触蛋白相关蛋白-2(contactin-associated protein-like 2,CASPR2)受体抗体、抗甘氨酸受体抗体等;另一类为神经元细胞内抗原抗体,如抗Hu抗体、抗Yo、Ri、Ma2、CV2、神经元突触囊泡、谷氨酸脱羧酶(glutamate decarboxylase,GAD)抗体等。其中,CASPR2为轴突蛋白家族中的一种细胞黏附分子,在中枢及周围神经系统轴突中均有表达,是神经元电压门控钾通道(voltage-gated potassium channel,VGKC)复合体自身抗体的主要靶抗原。因而,抗CASPR2抗体阳性患者可同时具有中枢及周围神经系统症状,如:神经性肌强直、脑炎、家族性自主神经功能异常、失眠症,神经病理性疼痛等。研究者们也一直在探索不同抗体类型AE的临床特征,以期指导临床治疗。然而,抗CASPR2抗体相关脑炎较为罕见,目前国内外关于该疾病的报道较少,针对该疾病的临床特征尚缺乏系统认识。研究目的本研究通过回顾性分析22例明确诊断为抗CASPR2抗体相关脑炎患者的临床资料,探讨患者临床症状、实验室资料、影像学改变特点、视频脑电图(video electroencephalogram,Video-EEG)表现,通过系统性分析提高对该疾病临床特征的认识。特别地,该资料有助于了解我国抗CASPR2抗体相关脑炎的临床特点,为该疾病的临床诊治提供参考。研究方法1.研究对象:选择2017年1月至2019年6月在郑州大学第五附属医院及郑州大学第一附属医院入院治疗的确诊为CASPR2抗体相关脑炎的患者。入组标准依据2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》关于抗CASPR2抗体相关脑炎的诊断标准。2.临床资料分析:对入组患者的临床表现、病程演变、实验室资料、影像学资料,视频脑电图结果等资料进行系统性分析。实验室资料包括:CSF生化、常规、及免疫球蛋白和病毒学检测;血清相关检测(包括甲状腺功能,肿瘤标志物,血清免疫五项,抗核抗体谱,抗磷脂综合征相关抗体);血清和CSF同时检测:自身免疫抗体(包括抗LGI1、抗NMDAR、抗Caspr2、抗AMPAR、抗GABABR、抗谷氨酸受体,寡克隆区带,抗神经元抗原谱等)。研究结果1.临床表现:病程中出现癫痫发作18例(81.8%);认知功能障碍(包括记忆力差、计算力差、定向力减退、注意力,语言能力等)16例(72.7%);精神症状12例(57.1%),其中烦躁7例,幻觉3例,胡言乱语3例,行为异常2例;头晕,头昏沉感9例(40.9%);睡眠障碍10例(45.5%);肢体疼痛8例(36.4%);进食差 4 例(18.2%);头痛 4 例(18.2%);发热 3 例(13.6%);自主神经功能症状4例(18.2%),包括多汗、心慌、大小便障碍,畏寒等。2.实验室资料:22例患者均行腰椎穿刺术检查,取CSF检测。测量CSF压力在100～270mmH2O,中位数为182.5 mmH2O。CSF白细胞数为0～12个/L,中位数为5个/L;总蛋白0.14～0.59 g/L,中位数为0.4 g/L;葡萄糖为2.5～3.9mmol/L,中位数 3.02mmol/L;氯 112～130mmol/L,中位数 126mmol/L。所有患者CSF均行病毒学检测,结果均为阴性。22例患者均行甲状腺功能及相关抗体检测,21例甲状腺功能正常,1例为低游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)。甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibodies,TGAb)阳性 20 例(90.9%),甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibodies,TPO-Ab)阳性 14 例(63.6%)。22 患者均行肿瘤标志物检查,异常者12例(54.5%)。22患者均行血清免疫五项检测,血清IgA值高于正常18例(81.8%),中位数为10.75g/l;血清IgG高于正常0例(0%),中位数为1.54g/l;血清IgM高于正常范围0例(0%),中位数为1.195g/l;补体C3高于正常范围1例(4.5%),中位数为0.88g/l;补体C4均位于正常范围,中位数为0.19g/l。抗链球菌溶血素“O”均位于正常范围,中位数为45.3IU/ml;C反应蛋白升高4例(18.2%),中位数为5.875mg/l。22患者均行抗磷脂综合征相关检测:血清抗心磷脂抗体升高4例(18.2%),中位数为小于10RU/ml;抗β2-糖蛋白1抗体I升高6例(27.3%),中位数为15RU/ml;抗中性粒细胞抗体谱均为阴性;血清抗核抗体谱均为阴性。22例患者均行血清和CSF CASPR2抗体检测,22例患者血清CASPR2抗体均阳性(100%);10例患者CSF-CASPR2抗体阳性(45.5%)。22例患者均行血清及脑脊液IgG指数及寡克隆区带检查,其中寡克隆区带检查阳性2例(9.1%)。22患者均行CSF免疫球蛋白检测:CSF-IgA结果高于正常范围19例(86.4%),中位数为0.27mg/dl;CSF-IgG值高于正常范围0例(0%),中位数为2.89 mg/dl,CSF-IgM值高于正常范围0例(0%),中位数为0.075 mg/dl。22患者均行血清寡克隆区带检测,阳性者2例(9.1%)。22例患者均行血清及CSF神经细胞内抗原抗体检测,血清抗Hu抗体阳性1例,血清抗Yo抗体阳性1例。3.视频脑电图:22例患者Video-EEG均出现不同程度异常,表现为弥漫性慢波、局限性慢波及部分导联癫痫波。4.影像学:22例抗CASPR2抗体相关脑炎患者均行头颅CT检查,显示异常6例(27.3%),主要表现为病灶脑叶部位低密度影。22例抗CASPR2抗体相关脑炎患者均行头颅MRI检查,显示异常15例(68.2%),主要表现为单侧、双侧海马或脑叶损害。其中,海马损害11例(50%),脑叶损害8例(36.4%),脑叶和海马同时受损4例(18.2%)。共4例抗CASPR2抗体相关脑炎患者行PET-CT检查,均提示异常。3例MRI显示病灶部位表现为葡萄糖代谢减低,1例MRI显示病灶部位表现为葡萄糖代谢增高;其中,2例在MRI未显示异常部位出现代谢减低。结论1.抗CASPR2抗体相关脑炎是一种罕见的自身免疫性脑炎,有以癫痫发作、记忆力减退、精神症状、睡眠障碍、肢体疼痛、进食差、头痛、发热、自主神经功能症状等为主要临床表现的疾病时,需考虑到该疾病,注意与其它自身免疫性疾病的鉴别,抗NMDAR相关脑炎,抗GABABR抗体相关脑炎,抗LGI1抗体相关脑炎等一般不出现周围神经受累的表现如肢体疼痛,麻木,肌束震颤,肌强直等。2.本研究发现抗CASPR2抗体相关脑炎患者血清均可见抗CASPR2抗体,部分CSF检查阳性;绝大多数患者血清及脑脊液内可见IgA升高;半数患者血清可见中肿瘤标志物表达。血清甲状腺功能及相关抗体、C反应蛋白、aCL、β2-GP1-Ab,血清及CSF神经细胞内抗原抗体、自免脑抗体、寡克隆区带、免疫球蛋白等检测有助于疾病鉴别诊断。3.本研究发现CASPR2抗体相关脑炎患者脑电图以弥漫性慢波、癫痫波为主,局限性慢波也较常见,但缺少临床特异性。4.本研究发现抗CASPR2抗体相关脑炎头颅CT阳性率较低,主要表现为病灶脑叶低密度影。头颅MRI除表现为边缘系统受累外,脑叶受累也较常见。PET/CT均有阳性发现,多数表现为病灶部位葡萄糖代谢减低,少数出现病灶部位葡萄糖代谢升高。