蛋白质翻译后修饰（Post-translational modifications,PTM）是生物系统中的普遍现象,以较少的进化代价形成多种蛋白质亚型,对蛋白质功能的正常发挥起着关键的调节作用。PTM的异常往往与许多疾病的发展密切相关。随着质谱技术的发展,PTM的位点信息呈现出指数级增长的趋势。目前,PTM位点在蛋白质结构上的性质受到越来越多的关注,但对PTM位点的动力学性质的研究仅局限于单一的蛋白质结构上。PTM的别构调控机制将极大地扩展药物设计的靶点空间,但是系统地理解PTM位点的动力学性质依然是一个挑战。为了探究这一问题,我们从PhosphoSitePlus数据库收集一套激酶数据集,并将PTM位点映射到激酶结构上。遵循“序列-结构-动力学”这一研究范式,对PTM位点及小分子结合位点的序列特征和结构特征进行阐述,并通过分析动力学性质阐述PTM位点的别构调控机制。首先,我们对6种代表性的蛋白质激酶的构象集合进行主成分分析,并与各向异性网络模型的运动模式进行比较。阐述了激酶的功能性运动模式及PTM位点的动力学性质,并表明了粗粒化网络模型在表征蛋白质结构动力学性质上的合理性。接下来,通过多序列比对计算蛋白质激酶家族的序列特征,运用蛋白质结构网络和粗粒化网络模型计算激酶的网络拓扑特征和动力学特征。运用扰动响应扫描评估蛋白质结构中残基对外部扰动响应的敏感性和效应性。我们将计算得到的序列、结构及动力学等特征对PTM位点及小分子结合位点分别从残基水平及口袋水平进行统计分析。结果表明PTM位点在进化过程中具有一定的保守性;结构上具有较高的溶剂可及表面积,动力学上具有较高的波动性及潜在的别构调控能力。相应的,PTM位点具有较高的别构可靶性。通过对解析得到的激酶别构小分子复合物进行统计分析,发现PTM在别构口袋中存在显著富集的现象。以非受体蛋白酪氨酸激酶Src为例,我们分析了其PTM 口袋的别构性质及可靶性,并对其中潜在的别构PTM 口袋开展了共价小分子的虚拟筛选及体外实验筛选。发现了共价抑制剂小分子6668,证实了靶向激酶PTM 口袋开展别构小分子设计这一策略的可行性。综上所述,本论文对蛋白质激酶结构中的PTM位点进行了系统地统计分析,重点阐述了 PTM位点的动力学性质及PTMs 口袋的别构可靶性。通过靶向Src的PTM 口袋的共价抑制剂的发现,表明了靶向潜在的PTM 口袋开展药物设计的可行性。我们希望该论文能为深入理解PTM的功能及对PTM扩大可靶空间的研究,起到积极的促进作用。