本课题以奶山羊为实验动物，按体重灌服氟化钠复制奶山羊氟病模型，通过临床观察、病理学、病理组织学及超微结构的观测，特别是系统地检测自由基代谢、细胞因子、甲状腺功能指标、骨代谢调节因子、红细胞功能和软组织酶组织化学等一系列指标，从亚细胞和分子水平进一步深入地探讨了氟病的发生机理。研究结果表明： 1．成功地复制了奶山羊氟病模型，在临床病理学方面取得了与自然病例的一致性结果。 2．氟在体内可产生自由基，降低机体的抗氧化功能。氟离子是呼吸爆发的有效激活剂，可促进机体生成氧自由基和一氧化氮自由基（NO），对机体造成一系列损伤；氟抑制谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）活性，降低蛋白性抗氧化剂铜蓝蛋白（CP）含量，破坏了机体清除自由基及抗氧化防御系统，使机体氧化应激反应强烈，产生一系列病理变化，表现出氟病的各种症状，构成了氟损伤机体的病理学基础。 3．氟引起细胞因子含量的变化，证明氟引起细胞因子白细胞介素2（IL-2）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）含量的变化是氟致机体免疫抑制的机制之一，这一结论填补了家畜地氟病研究领域的空白；动物氟中毒有贫血的症状，从细胞因子促红细胞生成素（EPO）对造血功能影响的分析来看，氟可能不仅通过影响造血物质的吸收或通过哈弗氏管进入骨髓影响骨髓造血微环境等方面引起贫血，而且还可能通过细胞因子来干扰血细胞的分化成熟。此结果为深入探讨氟中毒的贫血机理提供了重要的思路。 4．氟引起甲状腺组织结构的改变和功能紊乱，使甲状腺激素合成和分泌障碍及甲状腺调节因子紊乱，呈现甲状腺机能减退的症状，进而影响了机体的新陈代谢等过程。实验结果客观地证实了高氟可引发甲状腺肿大，这为医学地方病的研究工作提供有益的启示和借鉴。 5．氟致骨代谢调节因子骨钙素（BGP）、降钙素（CT）含量升高，证明骨转换加速是氟骨症发生的机理之一：氟可直接作用于成骨细胞，促进骨形成，增加骨量；通过CT抑制破骨细胞活性及数量，减少骨吸收；另外，氟损伤肾脏结构和功能，使1，25（OH）₂D₃的生成及活性下降，钙磷代谢异常，发生高血磷、低血钙和继发性甲状旁腺机能亢进，甲状旁腺素（PTH）水平增高可刺激破骨细胞与成骨细胞的产生、分化和成熟，从而使骨转换加速，造成骨的高转换性损害。 6．氟引发红细胞膜三磷酸腺苷酶（ATPase）活性下降、唾液酸（SA）含量降低、抗氧化能力减弱，并导致红细胞免疫功能降低和红细胞形态的改变，为氟病发生贫血机理的研究提供了有价值的线索。 7．氟引致心脏、肝脏、脾脏、肌肉等组织酶组织化学变化，说明氟可影响细胞中生物膜上的多种酶的活性，造成生物膜的损伤，损伤的生物膜失去了酶赖以存在的支架，使生物膜上的酶扩散，氟更容易与酶的金属离子结合，进一步加重了对酶活性的影响。 李术 摘要 200年 5月 氟对酶活性的抑制可引起线粒体能量代谢障碍，内质网合成蛋白受阻，导致生物膜的修 复功能障碍，本实验中观察到的肾脏、大脑、甲状腺线粒体、内质网等细胞器的变化证 实了上述结论。 8 通过对各组织（包括甲状腺、大脑、肾脏等）显微结构和超微结构的观察，证实 了氟对机体软组织损害的广泛性，并为氟致软组织损害提供了病理组织学依据。从中可 看出线粒体损害是氟引起的细胞损害过程中的一个共同现象。氟致自由基及脂质过氧化 物的蓄积引起线粒体膜结构和生物大分子的损伤，造成ATP合成受阻，使依赖ATP的 一切代谢紊乱，线粒体为了台成足够的ATP，作为功能性和结构性代偿的结果，其结构 出现肿大、变形；同时由于氟还可破坏基质的分子结构和代谢，致使线粒体呈现空泡状、一 峭不完整等改变；氟引起细胞内脂类代谢紊乱，导致细胞质中脂摘的增加；此外，作为 不仅合成蛋白质而且具有解毒作用的内质网也受到损害，进一步说明氟在体内的毒性作 用是以膜系统损害为特征。